帕金森病（PD）的運動癥狀，如震顫、運動遲緩和強直，與大腦運動控制環路中的病理性神經同步振蕩密切相關。具體而言，丘腦底核（STN）中過度同步化的β波段（13-35 Hz）神經振蕩活動是其關鍵的電生理標志。這種異常的β振蕩（如圖2中基線條件所示的灰色區域高功率峰值）與運動功能的抑制有關，其強度與患者的運動不能和強直等核心癥狀的嚴重程度正相關，被認為是阻礙運動啟動和執行的一種“剎車”信號。

HUIYING

tTIS 解決 PD 震顫的機理

時間干涉刺激（tTIS）解決PD癥狀的機理在于通過非侵入性的方式，將一種能夠干擾病理性振蕩的調制信號精準地傳遞到深部靶點（如STN），從而使其活動“正常化”。如圖1所示，tTIS利用兩對頭皮電極施加頻率略有不同（如9.00 kHz vs. 9.13 kHz）的高頻電流，這些電流本身對神經元膜電位影響甚微；但在大腦深部的STN靶點，它們會相互干涉，產生一個頻率等于其差頻（Δf = 130 Hz）的有效包絡調制信號。這個130 Hz的信號恰好位于傳統DBS的有效治療頻率范圍內。如圖2所示，該調制信號能夠有效地抑制STN中病理性增高的β振蕩功率，其效果與DBS類似，可能通過破壞異常的神經同步或促進代償性的促運動節律來實現治療作用。

圖1：TIS刺激STN的原理與設置示意圖

圖1闡釋了時間干涉刺激（TIS）targeting丘腦底核（STN）的基本原理：通過置于頭皮的兩對電極施加高頻電場（f1=9.00 kHz, f2=9.13 kHz），其在深部STN靶點處相互干涉，產生一個頻率為差頻（Δf=130 Hz）的包絡調制信號，從而實現對深部腦區的非侵入性神經調控，而同時植入的DBS電極則用于記錄STN的局部場電位。

研究方法

本研究是一項在8名PD患者中進行的急性期驗證性研究。

受試者：8名已接受STN-DBS電極植入手術但電極尚未內化的PD患者，在術后第二天、停藥狀態下進行。

刺激與記錄：

記錄方式：通過外部化的DBS電極記錄STN的局部場電位（LFP）。

刺激條件：

tTIS：使用兩對頭皮電極，施加f1=9.00?kHz和f2=9.13?kHz的電流，在STN產生130 Hz的包絡調制。刺激持續3分鐘。

傳統DBS：通過植入的DBS電極，以130 Hz的頻率對STN進行直接刺激。刺激持續3分鐘。

基線：刺激前的靜息狀態記錄。

對照實驗：在部分患者中進行了假刺激（僅高頻無差頻）、非靶點刺激（如枕葉）和非治療頻率（30 Hz）刺激作為對照。

數據分析：主要比較基線、tTIS后和DBS后STN中β波段振蕩功率的變化。同時通過有限元建模（圖S1, S2）驗證tTIS電場在STN的聚焦性。

圖S1：TIS的有限元模擬

圖S1基于患者個體化頭模型的有限元模擬直觀地顯示了TIS電場在腦內的分布，計算結果確認了包絡調制信號的最大值確實被成功地聚焦在預定的STN靶區，為實驗的靶點定位準確性提供了計算生物物理學證據。

圖S2：非目標區域刺激的模擬

該模擬圖S2作為對照，展示了當TIS參數被設定為將焦點置于STN之外（如枕葉）時，STN區域內的電場強度顯著減弱，這從計算層面解釋了為何“離靶”刺激無法有效調制STN的β活動，進一步支持了TIS的空間聚焦能力。

研究結果

刺激能量成功聚焦于目標STN：如圖2第四列所示，在目標STN記錄到的干涉包絡幅度顯著高于對側STN，證明tTIS技術能夠成功地將刺激能量引導至預定的深部靶點。

tTIS有效抑制STN β活動：研究的主要發現是，tTIS能夠像傳統DBS一樣，顯著抑制STN中的病理性高β功率峰值。如圖2所示，在所有8名患者中，tTIS和DBS后的功率譜均顯示β峰值較基線明顯降低，且兩者效果無統計學差異。

圖2：TIS與DBS對STNβ振蕩的抑制效果

圖2綜合展示了8名患者的數據，證實了TIS與常規DBS均能顯著抑制STN內病理性高β波段（約25 Hz）的振蕩功率，且兩者效果無顯著差異；同時，目標STN內記錄到的干涉包絡幅度顯著高于對側，證明了TIS刺激能量可被有效引導至目標區域。第一列：顯示每個患者STN中用于DBS和LFP記錄的接觸點位置。第二列：基線、TIS、DBS條件下的振蕩功率譜。第三列：TIS和DBS相對于基線的β功率下降。第四列：目標STN與對側STN的干涉包絡幅度比較。

效應具有靶點與頻率特異性：如圖3所示，假刺激（無Δf）對β功率沒有影響；將130 Hz tTIS聚焦于STN之外的腦區（如枕葉），或在STN施加非治療性的30 Hz tTIS，均不能抑制STN的β活動。這證明了tTIS效應的空間和頻率特異性。

圖3：控制條件驗證TIS效應的特異性

圖3通過病例7和8的對照實驗表明，假刺激（僅高頻載波，無有效差頻）、非目標腦區（枕葉）的TIS以及非治療性低頻（30 Hz）STN TIS均不能抑制STN的β活動，這排除了非特異性效應，明確了TIS對β振蕩的抑制具有空間（STN）和頻率（130 Hz）特異性。

效應持續時間：如圖4所示，tTIS對β振蕩的抑制效應在刺激停止后可持續約2分鐘，而DBS的抑制效應在某些患者中更為迅速。

圖4：TIS與DBS后β功率抑制的時間動態

圖4中時間頻率分析顯示，TIS產生的β功率抑制效應在刺激停止后約持續2分鐘，而后逐漸恢復至基線水平；相比之下，DBS的抑制效應更為迅速，但其時間動態在不同患者間存在差異，這反映了兩種刺激方式在作用機制和強度上的不同。DBS因其直接、高強度刺激，效應更直接。

安全性良好：tTIS在所有受試者中均耐受良好，僅觀察到輕微、短暫的頭皮感覺異常，無嚴重不良事件。

初步臨床改善跡象：對兩名患者的初步臨床評估（部分MDS-UPDRS III評分）顯示，tTIS后運動癥狀有輕微改善，但效果弱于DBS。

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總結

本研究首次在人體內提供了直接證據，證明非侵入性的時間干涉刺激（tTIS）能夠精準地靶向并有效調制帕金森病患者丘腦底核（STN）的病理性β振蕩，其效果與金標準——侵入性深部腦刺激（DBS）相當。這不僅驗證了tTIS作為一種新型神經調控技術的可行性，也為其作用機理提供了堅實的神經生理學基礎。盡管本研究因急性實驗設計未能充分展現其長期臨床療效，但結果極具前景。未來，tTIS有潛力革新DBS的臨床流程，例如用于術前篩選最佳DBS應答者、個體化確定最優刺激靶點，甚至其本身可能發展成為一種獨立的非侵入性治療手段。