經顱脈沖超聲刺激（Transcranial Pulse Stimulation, TPS）是一種利用超短超聲脈沖（3 μs）進行非侵入性腦刺激的創(chuàng)新技術，其作用機制主要源于超聲脈沖與神經細胞膜的機械相互作用：通過機械變形影響膜電導、激活機械敏感性離子通道、調節(jié)突觸囊泡釋放以及引起細胞內微管共振，從而增強神經組織的興奮性并促進網絡功能連接。與傳統的經顱磁/電刺激相比，TPS具有更高的空間分辨率（1–10 mm）和更深的穿透能力，可靶向深部腦結構（如海馬體、杏仁核），且通過低頻率（1–5 Hz）和低強度（0.1 W/cm2）實現電荷平衡，顯著降低了組織熱效應和血腦屏障開放風險，因此具備極高的安全性。目前TPS已在歐洲獲得CE認證用于阿爾茨海默病的臨床治療，并在多項研究中顯示出對阿爾茨海默病、輕度認知障礙、帕金森病、重度抑郁癥、自閉癥譜系障礙和注意缺陷多動障礙的潛在療效（圖1展示了各疾病的研究分布）。

圖1：TPS研究中結局指標與患者疾病類型的分布環(huán)形統計圖

圖1采用環(huán)形統計圖（Sunburst Chart）的形式，系統展示了15項納入研究在結局指標與患者疾病類型兩個維度上的分布情況。內環(huán)代表不同的結局測量類別，包括神經影像學（如fMRI）、神經生理學（如EEG）和臨床行為學（進一步細分為認知功能、運動功能、心理健康）；外環(huán)則對應具體的疾病類型，包括阿爾茨海默病（AD）、輕度認知障礙（MCI）、帕金森病（PD）、重度抑郁癥（MDD）、自閉癥譜系障礙（ASD）和注意缺陷多動障礙（ADHD）。從圖1中可以直觀看出，目前TPS研究主要集中在AD領域，且以臨床行為學結局（尤其是認知功能）為主要觀察指標，而神經影像與生理指標的研究相對較少但逐步增加，反映了該領域從臨床探索向機制研究過渡的發(fā)展趨勢。

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TPS的適配性分析及神經調節(jié)效應概述

為什么TPS適合神經精神疾病的神經調節(jié)？

TPS之所以適用于多種神經精神疾病，關鍵在于其獨特的物理特性和生物效應。首先，其使用的超短脈沖（3 μs）與低頻重復（1–5 Hz）相結合，既能有效穿透顱骨（克服高衰減），又能避免形成駐波和二次刺激熱點，從而保證刺激的精準性和安全性。其次，TPS可通過神經導航系統精確靶向疾病相關腦網絡：例如在阿爾茨海默病中靶向默認網絡和記憶相關腦區(qū)，在帕金森病中靶向運動皮層，在抑郁癥中靶向背外側前額葉，這種“網絡靶向”能力使得刺激效果具有功能特異性（如圖2所示，刺激能量分布與目標區(qū)域高度一致）。此外，TPS不僅能引起即時神經興奮性變化，還可誘導長時程可塑性改變，如增加突觸連接、改善功能連接、甚至延緩皮層萎縮，這為治療慢性神經精神障礙提供了基礎。

圖2：單次經顱脈沖刺激（TPS）治療后的腦區(qū)能量分布可視化示例

圖2展示了在一次TPS治療結束后，通過個體化神經導航系統計算并可視化的大腦能量分布情況。圖中使用顏色編碼來反映不同腦區(qū)所接收的刺激能量強度：顏色越深（如深紅色區(qū)域）表示該區(qū)域被施加的能量越高，而淺色區(qū)域則代表能量較低。左下象限的橫截面圖進一步顯示了脈沖刺激的空間分布位置。這種可視化技術基于患者個體腦影像進行精準靶向，確保刺激能量集中于預設的目標網絡（如默認網絡、記憶相關腦區(qū)），體現了TPS在臨床應用中“精準導航、按需分布”的核心優(yōu)勢，也為后續(xù)分析刺激效果與靶區(qū)的關系提供了直觀依據。

在不同疾病中的神經調節(jié)效應概述

阿爾茨海默病（AD）與輕度認知障礙（MCI）：TPS通過刺激默認網絡、額頂葉及顳葉區(qū)域，可顯著改善整體認知功能（尤其記憶和語言），增強海馬及前驅葉的功能連接，并可能延緩刺激區(qū)域的皮層萎縮（圖1示例為一次TPS治療后的能量分布），同時減輕抑郁癥狀。

帕金森病（PD）：靶向運動相關皮層（初級運動區(qū)、輔助運動區(qū)、扣帶回運動區(qū)）的TPS可降低靜止性震顫幅度，改善UPDRS-III評分，且效應在單次刺激后即出現，提示其對運動網絡的即時調節(jié)作用。

重度抑郁癥（MDD）：針對左側背外側前額葉的低頻TPS可逆轉該區(qū)域的功能減退，顯著改善抑郁核心癥狀及伴隨的認知功能（工作記憶、執(zhí)行功能），療效持續(xù)至3個月。

自閉癥譜系障礙（ASD）：刺激右側顳頂聯合區(qū)可改善社交溝通與刻板行為，同時提升注意力與抑制控制，提示TPS能調節(jié)社會認知網絡。

注意缺陷多動障礙（ADHD）：左側背外側前額葉刺激顯著減輕注意缺陷和多動沖動癥狀，并改善執(zhí)行功能，療效在青少年中安全且耐受。

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臨床研究

阿爾茨海默病（AD）

共納入8項研究，多數為單臂非對照試驗，僅一項隨機假對照試驗（Matt et al. 2025）。刺激方案多為6–12次（2–3次/周），靶點包括背外側前額葉、下額葉、外側頂葉、前驅葉及默認網絡。認知結局：Beisteiner等（2020）發(fā)現CERAD總分顯著提升（從65.60升至72.52），且維持至3個月（如圖3）；Radjenovic等（2025）在58例患者中觀察到類似改善；但Matt等（2025）僅在≤70歲亞組中發(fā)現顯著效應。薈萃分析顯示中度正向效應（Hedge's g=0.42，p=0.002）。

抑郁結局：三項研究報告BDI或ADAS抑郁子量表顯著下降，薈萃分析（圖7）顯示中度負向效應（Hedge's g=-0.44，p=0.014）。神經影像：fMRI顯示刺激后前驅葉激活增強、海馬功能連接增加，并與認知改善相關；Popescu等發(fā)現左側前驅葉皮層厚度增加，提示抗萎縮作用。安全性：93%患者無不良事件，偶有頭痛、情緒波動（<5%）。

圖3： TPS治療后AD患者CERAD認知功能得分的時序性變化與差異化效應

圖3展示了阿爾茨海默病患者在接受TPS治療后，CERAD神經心理評估各項得分從基線至3個月隨訪期間的變化趨勢。結果顯示，反映整體認知狀態(tài)的校正總分（CTS）和針對AD型癡呆的邏輯回歸得分（LR）在治療后顯著提升，并穩(wěn)定維持至3個月；在認知子域中，記憶功能（MEMORY）和語言功能（VERBAL）同樣顯著改善，而圖形功能（FIGURAL）卻出現下降。這一圖形功能的 decline 主要由未刺激枕頂葉皮層（與視空間處理相關）的中心1患者驅動，從反面印證了TPS治療效果的腦區(qū)特異性——即只有被精準靶向的腦網絡功能得以改善，而未被刺激的區(qū)域對應的認知功能未獲益，進一步支持了觀察到的認知改善是真實的生物學效應，而非安慰劑或重復測試效應。

輕度認知障礙（MCI）

僅一項單臂研究（Fong et al. 2023），納入19例MCI患者，采用6次TPS（額、頂、顳、枕葉）。結果顯示MoCA、言語流暢性和Stroop測試顯著改善（如下表所示），但抑郁與淡漠量表無變化，提示認知獲益獨立于情緒改善。

帕金森病（PD）

兩項研究：Osou等（2024）回顧性分析20例PD患者，10次TPS（運動皮層+個體化靶點）后UPDRS-III顯著改善（7/20患者改善≥5分）（如圖4）。Manganotti等（2025）采用單次TPS與假刺激交叉設計（16例），發(fā)現靜止性震顫幅度顯著降低，但頻率不變，且24小時后仍有效。兩項研究均未見嚴重不良事件，但Osou等報告65%患者出現輕微疲勞、頭痛。

圖4 TPS干預前后帕金森病患者靜息性震顫加速計數據的變化

圖4展示了TPS干預對帕金森病患者靜息性震顫幅度的影響。

圖4A顯示了16名接受TPS干預的患者的加速計數據，結果表明，與基線（T0）相比，震顫幅度在刺激后立即（T1）和刺激后24小時（T2）均顯著下降，且T1與T2之間變化不明顯，提示療效可持續(xù)至少24小時。

圖4B對比了9名接受真實TPS刺激與9名接受假刺激患者的加速計數據，結果顯示真實刺激組在T1和T2時間點的震顫幅度顯著低于假刺激組，而假刺激組在各時間點之間未見明顯變化。這一結果進一步驗證了TPS對靜息性震顫的改善作用具有特異性，而非安慰劑效應。

整體來看，圖4清晰地支持了TPS在短期內減輕帕金森病患者靜息性震顫幅度的臨床潛力。

重度抑郁癥（MDD）

一項隨機假對照試驗（Cheung et al. 2023a），30例MDD患者隨機接受6次TPS（左側dlPFC）或假刺激。結果：真刺激組抑郁量表（HAMD、MADRS）顯著下降，且工作記憶、執(zhí)行功能等認知測驗改善，效應持續(xù)3個月。

自閉癥譜系障礙（ASD）

一項隨機假對照試驗（Cheung et al. 2023b），32例青少年（12–17歲）接受6次TPS（右側TPJ，800脈沖/次）或假刺激。真刺激組CARS評分顯著下降（主要終點），且注意力、抑制控制、臨床總體印象改善，16%出現短暫頭痛。

注意缺陷多動障礙（ADHD）

一項隨機假對照試驗（Cheung et al. 2024），32例青少年接受6次TPS（左側dlPFC，800脈沖/次）。真刺激組SNAP-IV、ADHD-RS-IV評分顯著改善（如圖5），執(zhí)行功能及部分工作記憶指標提升，9%出現頭痛，無嚴重不良事件。

圖5： 兩組ADHD患者在基線與隨訪各時點的SNAP-IV平均得分比較

圖5展示了TPS組與假刺激組在基線、干預後即時、1個月隨訪和3個月隨訪四個時間點的SNAP-IV平均得分變化。結果顯示，兩組在基線時得分無顯著差異（均為2.5分左右），但干預后TPS組得分顯著下降至1.1分，并在1個月（1.3分）和3個月（1.2分）隨訪中持續(xù)維持低水平；而假刺激組在各時點的得分均無明顯變化，維持在2.0分以上。組間比較在各隨訪時點均具有統計學顯著性（p < 0.001），效應量介于2.32至2.45之間，提示TPS對改善ADHD核心癥狀具有持續(xù)且穩(wěn)定的療效。

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總結

本系統綜述與薈萃分析首次全面評估了TPS在神經精神疾病中的神經調節(jié)效應。現有證據表明，TPS是一種安全且前景廣闊的非侵入性腦刺激技術，能在阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥、自閉癥和多動癥等多種疾病中改善認知、運動及精神癥狀，部分效應可持續(xù)3個月，且無嚴重不良事件。其作用機制涉及機械敏感通道調節(jié)、突觸可塑性誘導及網絡功能重塑，而超短脈沖與低頻重復的獨特波形設計使其兼具深部穿透與高空間分辨率的優(yōu)勢。然而，目前研究仍存在樣本量小、對照缺乏、方案異質等問題，未來需開展大樣本隨機假對照試驗，并建立標準化刺激協議，以進一步驗證TPS的臨床價值并推廣至更廣泛的適應癥。