最新的AlphaFold模型不再局限于蛋白質(zhì)折疊，還能夠在配體、蛋白質(zhì)、核酸以及翻譯后修飾等方面生成高度精確的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。DeepMind 其衍生公司 已將該系統(tǒng)用于藥物設(shè)計(jì)。

大約五年前，谷歌最多產(chǎn)的以AI為中心的研究實(shí)驗(yàn)室之一，DeepMind，推出了 AlphaFold。這是一種可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)人體內(nèi)許多蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的人工智能系統(tǒng)。

從那時(shí)起，DeepMind 對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行了改進(jìn)，于 2020 年發(fā)布了更新且功能更強(qiáng)大的 AlphaFold 版本--AlphaFold 2。

實(shí)驗(yàn)室的工作仍在繼續(xù)。

10月31日，DeepMind表示，最新版本 AlphaFold 已經(jīng)出爐，不少人將其取名為“ AlphaFold 3”。

據(jù)悉，最新的 AlphaFold 系統(tǒng)由DeepMind及其衍生公司 Isomorphic Labs （專(zhuān)注于利用 AI 做藥物發(fā)現(xiàn)）共同開(kāi)發(fā)，不再局限于蛋白質(zhì)折疊，還能夠在配體、蛋白質(zhì)、核酸以及翻譯后修飾等方面生成高度精確的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。且 Isomorphic Labs 公司已經(jīng)將該系統(tǒng)用于藥物發(fā)現(xiàn)工作。

不過(guò)最新版本的“ AlphaFold 3 ”還處于預(yù)覽階段，后續(xù)開(kāi)發(fā)工作還在進(jìn)行。

AlphaFold新版本有哪些升級(jí)？

第一大升級(jí)：預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB）中大多數(shù)分子類(lèi)型的結(jié)構(gòu)，達(dá)原子精度。

根據(jù)DeepMind的說(shuō)法，AlphaFold可以預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（一個(gè)廣泛使用的科學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)）中幾乎所有分子的結(jié)構(gòu)。DeepMind聲稱，該模型通常以“原子精度”生成這些預(yù)測(cè)。

AlphaFold 新版本不僅可以估計(jì)蛋白質(zhì)的形狀，還可以估計(jì)其他生物分子的形狀。包括：小分子（配體）、蛋白質(zhì)、核酸（DNA和RNA）、具有翻譯后修飾（PTM）的分子。

第二大升級(jí)：預(yù)測(cè)相關(guān)配體的結(jié)構(gòu)。

所謂配體，是指其他不同分子與蛋白質(zhì)結(jié)合，并導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能方式發(fā)生變化。配體在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中起著重要作用，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)是細(xì)胞相互影響行為的關(guān)鍵生物過(guò)程。

一種情況是，當(dāng)配體附著或結(jié)合到蛋白質(zhì)上時(shí)，組合結(jié)構(gòu)稱為“蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物”。研究人員歷來(lái)使用一種稱為“對(duì)接”的方法評(píng)估這種復(fù)合物的形狀。但這一方法的局限性是，只有當(dāng)有大量關(guān)于蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物的蛋白質(zhì)成分的數(shù)據(jù)可用時(shí)，才能使用這種方法。

根據(jù) DeepMind 的說(shuō)法，新版本的 AlphaFold 新版本可以比“對(duì)接”方法更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物的形狀。與這些方法相比，AlphaFold 新版本需要的數(shù)據(jù)要少得多。

DeepMind最新模型為蛋白質(zhì)-配體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)設(shè)定了新的標(biāo)準(zhǔn)，在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)-配體相互作用方面，新AlphaFold的性能比傳統(tǒng)方法高出約20%，并且還可以預(yù)測(cè)尚未進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征的全新蛋白質(zhì)。

因此，AlphaFold 新版本可能會(huì)使科學(xué)家更容易研究新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物，而這些復(fù)合物的信息很少，而且可以幫助科學(xué)家識(shí)別和設(shè)計(jì)潛在的藥物新分子。

Isomorphic Labs 最新公布了3個(gè)案例實(shí)驗(yàn)：抗癌分子的結(jié)合（PORCN）、關(guān)鍵癌癥靶標(biāo)的共價(jià)配體結(jié)合（KRAS），脂質(zhì)激酶變構(gòu)抑制劑（PI5P4Kγ）的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。結(jié)果顯示，該模型預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)與案例實(shí)驗(yàn)中測(cè)定的結(jié)構(gòu)非常接近。

這一舉動(dòng)引起相關(guān)學(xué)者和藥企的關(guān)注。有人在國(guó)內(nèi)外社交平臺(tái)表示：“設(shè)計(jì)新的分子比開(kāi)發(fā)工具更重要，開(kāi)發(fā)類(lèi)似工具的人可能要改行，畢竟設(shè)計(jì)新的高價(jià)值的分子才可能是更好的生財(cái)之道。”

不過(guò)，也有人希望新版本能力再做進(jìn)一步提升：很多時(shí)候，最新的 Alphafold 的相對(duì)準(zhǔn)確率（RMSD誤差<2A)也只有50-60%，這對(duì)于藥物設(shè)計(jì)來(lái)說(shuō)往往會(huì)有很多問(wèn)題。

更進(jìn)一步說(shuō)，蛋白質(zhì)和小分子復(fù)合物的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，應(yīng)該是結(jié)合了AI和CADD兩種方法，即分別基于數(shù)據(jù)庫(kù)和物理原理，

第三大升級(jí)：預(yù)測(cè)核酸、以及翻譯后修飾結(jié)構(gòu)。

核酸是關(guān)鍵遺傳信息的攜帶者，并破譯翻譯后修飾--即蛋白質(zhì)誕生后發(fā)生的化學(xué)變化。

例如，在 CasLambda 與 crRNA 以及 DNA 結(jié)合的結(jié)構(gòu)中，CasLambda 共享 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)的基因編輯能力，通常被稱為“基因剪刀”，研究人員可以利用它來(lái)改變動(dòng)植物和微生物的DNA，而 CasLambda 的較小尺寸可能使其在基因編輯中更加有效。

據(jù)一位從事藥物設(shè)計(jì)的公司創(chuàng)始人評(píng)價(jià)：做核酸藥物的人有福了，至少有個(gè)結(jié)果。不過(guò)結(jié)果是否準(zhǔn)確，還需找個(gè)有經(jīng)驗(yàn)的CADD（計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)）研究員來(lái)評(píng)估。

此外，也有人指出，“我更關(guān)心 Alphafold 3 是否可以用于預(yù)測(cè)病毒的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。AFDB（數(shù)據(jù)庫(kù)）中有很多預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)，幾乎涵蓋了所有物種，但沒(méi)有病毒。而且新版本對(duì)RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)還不太好。”

總體而言，至于 AlphaFold 3 具體性能表現(xiàn)，DeepMind 和 Isomorphic Labs 研究人員透露：

?考慮到比較系統(tǒng)使用已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)作為基礎(chǔ)，AlphaFold 3 在配體對(duì)接的準(zhǔn)確性方面，優(yōu)于開(kāi)源分子建模模擬軟件 AutoDock Vina 等傳統(tǒng)系統(tǒng)；

?與AlphaFold 2.3相比，AlphaFold 3 在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面，抗體結(jié)合結(jié)構(gòu)顯著增強(qiáng)；

?此在蛋白質(zhì)-核酸相互作用方面，AlphaFold 3 優(yōu)于其他競(jìng)爭(zhēng)方法，如RoseTTA2FoldNA等；

?在 RNA 結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面，AlphaFold 3 優(yōu)于自動(dòng)化技術(shù)，但略低于頂級(jí)CASP 15 參賽者，后者涉及專(zhuān)家手動(dòng)干預(yù)。

但饒有意味的是，針對(duì)最新版本，DeepMind的博客文章并沒(méi)有介紹方法，也沒(méi)有對(duì)比薛定諤的方法。這可能是競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系的原因。

無(wú)論如何，從表面上看，AlphaFold 3 的功能有了大幅度的提升，如果真如DeepMind所說(shuō)，那么新版模型擴(kuò)展的功能和性能提升可以加速生物醫(yī)學(xué)突破，為疾病通路、基因組學(xué)、生物可再生材料、植物免疫、潛在治療靶點(diǎn)、藥物設(shè)計(jì)機(jī)制提供各種全新的可能性。

“AlphaFold3 ”能否繼續(xù)開(kāi)源？

盡管 AlphaFold 最新版本推出不到兩天，但已經(jīng)有不少人已經(jīng)開(kāi)始期盼望繼續(xù)開(kāi)源，“因?yàn)閷W(xué)術(shù)界對(duì)蛋白質(zhì)的研究已經(jīng)空前高漲。”

一個(gè)典型例子是：

盡管 OpenAI 的 ChatGPT 在 2022 年底亮相時(shí)就席卷全球，但 2022 年被引用次數(shù)最多的論文并非關(guān)于生成人工智能（AIGC），甚至不是來(lái)自大型科技公司，而是歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL-EBI）和 DeepMind 出版的“AlphaFold 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)”，被引次數(shù)為 1331 次。

更有趣的是，引用量第二同樣屬于“蛋白質(zhì)折疊模型”--ColabFold。該系統(tǒng)由馬克斯·普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所（MPG）打造，引用次數(shù)為 1138 次。

從一定程度上說(shuō)，盡管企業(yè)界將2022年描述為“生成人工智能年”，但學(xué)術(shù)界則認(rèn)為：2022年絕對(duì)是“蛋白質(zhì)折疊預(yù)測(cè)年”。

“目前 Alphafold 擁有3項(xiàng)以上的專(zhuān)利，這不該是理所當(dāng)然的，也不該是常態(tài)。不過(guò)AF歷代版本確實(shí)是目前生物領(lǐng)域最先進(jìn)的工具，沒(méi)有之一。”

更有人指出，“閉源不是最好的解決方案，為什么大多數(shù)國(guó)家都傾向于使用AlphaFold ？我有點(diǎn)懷疑大多數(shù)國(guó)家是否有人才和預(yù)算，來(lái)制造像AlphaFold 和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)這樣的東西。”

據(jù)悉，DeepMind在 AlphaFold 3發(fā)布當(dāng)天披露，已累計(jì)超過(guò)140萬(wàn)用戶（來(lái)自190多個(gè)國(guó)家）訪問(wèn)了AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)。

不過(guò)未來(lái)“AlphaFold 3”能否真正推動(dòng)藥物開(kāi)發(fā)，還有待時(shí)間去驗(yàn)證。