傳統的藥物研發高度依賴藥化專家的個人經驗與創造力，不可避免地存在周期長、成本高、成功率低等問題。一個創新藥從研發到最后上市，需要花費數十億美元和10~15年的時間 。鑒于種種痛點，如何將人工智能(AI)藥物研發新范式應用于藥物研發領域是制藥行業一直以來探索的革新方向。隨著近年來AI在各個領域的巨大成功，基于AI的藥物研發勢必成為醫藥行業的革命性力量，有望從根本上改變傳統的試錯藥物設計流程，基于AI的藥物設計流程如圖1所示。

圖1. AI可以通過不同的方式進行藥物開發，包括藥物篩選、多向藥理學、藥物再純化、化學合成、藥物設計等

目前，基于AI的藥物設計的確取得了可喜的進展。例如Insilico Medicine應用深度學習技術，發現了強效的DDR1抑制劑。英國Exscienceia公司開發了世界上第一個AI設計的藥物(DSP-1181)，于2020年進入第I期臨床試驗，2021年又開發了另外兩種臨床試驗藥物。DeepMind的AlphaFold 則是另一個革命性的突破。其前所未有的結構預測精度可以對基于結構的藥物設計產生潛在的影響，特別是對于尚未從結構上解決的新靶點。盡管在以AI為基礎的藥物開發方面取得了上述令人興奮的成果，但我們仍然無法確定這些早期成果能否轉化為更有效、成功率較高的藥物。藥物開發中的關鍵問題是候選分子在臨床試驗中的失敗。提高臨床試驗的成功率可以說是降低總成本的最深刻因素，超過其他階段的節省。主要挑戰是識別不僅有效而且不會引起毒性和其他意想不到的副作用的候選分子。AI如何對此有所幫助?我們需要重新思考如何將AI納入藥物開發途徑。在這方面，我們強調兩種范式，即主動學習和可解釋的AI，作為基于AI的藥物發展的未來方向。作為一種數據驅動的方法，基于AI的藥物研發的優勢在于能夠挖掘大規模數據并提取對人類來說可能不太顯著或過于復雜的模式。因此，如何真正利用數據的價值是構建成功的AI模型的關鍵。將AI用于藥物開發過程的一個常規和流行的范式是，從實驗數據(例如高通量篩選、試驗/動物驗證數據)中線性調用AI模型，以方便預測。

圖2.傳統的基于AI的藥物研發范式，AI與數據生成以線性方式連接

在這種范式中，AI模型通常被用來篩選潛在分子的虛擬庫，并預測那些可能具有理想特性的虛擬庫，這些特性可以通過下游實驗加以驗證。這種線性范式的主要局限在于新發現的效率：模型的預測雖然具有潛在的信息，但直到實驗驗證才是"受過訓練的猜測"。不幸的是，用高通量篩選的巨大努力來徹底驗證預測模型往往是不可行的。為了應對這一挑戰，逐漸得到認可的一個很有前途的解決方案是主動學習，它是AI的一個子領域，將數據和計算緊密結合起來，以改進預測模型。主動學習將傳統的基于AI的發展從線性過程轉變為迭代范式如圖3所示。

圖3.基于AI的藥物開發主動學習范式，AI與數據生成形成迭代反饋回路

主動學習不是將AI和實驗生物學作為過程中的孤立工具，而是在兩者之間創建一個相互告知的互動反饋回路，以改善整體結果。例如，在對初始公共數據集進行訓練并預測虛擬庫中分子的性質后，AI模型可能會通過提出少數分子，包括預期成功的分子和預期失敗的分子來規劃下一步的步驟，以便進行實驗驗證。使主動學習具有吸引力的是藥物開發者可以迭代地利用AI生成的假設設計并執行下一輪實驗的迭代循環：AI模型可以先推薦分子進行合成和驗證，驗證結果再用于進一步修正或加強模型的預測能力，模型的新預測告知另一個測試和分析周期。這些數據計算相互作用從而更有效地指導藥物開發者發現具有理想性質的新分子。此外，數據計算循環還允許生成專門針對AI應用程序的數據。相比之下，現有數據存在與數量或質量相關的局限性，可能并不適用于每一種AI算法。許多AI驅動的藥物發現公司，如Insitro已經將AI與數據生成結合起來以發現新的治療藥物，而不是將其中一個放在另一個優先位置上。除了能夠充分挖掘數據的價值之外，這種范式的另一個優點是AI與人類智能之間的協同作用，醫學化學家可以引導AI更精確和更有創造性，AI可以增強專家發現改進和新穎藥物的能力。然而，這需要對人類具有解釋力的AI模型，即揭示預測背后的內在理據。由于AI支持的藥物設計是一個高疊層決策問題，因此，盡管模型的預測精度令人印象深刻，但對模型做出一定預測的原因的解釋卻要求很高。將機理可解釋性模型與高精度模型相結合是AI加速藥物發現的關鍵。了解成功的AI設計分子的機理解釋將引導未來的藥物設計。設計新藥本質上是一個通過改變分子結構來優化藥理活性的問題，識別與之相關的結構元素至關重要。例如，在基于AI的抗體設計中，一個揭開抗體與抗原殘基之間存在相互作用的模型將解釋高性能抗體的結構基礎。大多數現代AI模型，如深度神經網絡，都是“黑匣子”，回避了人腦的可達性，這可能會妨礙科學家評估AI生成假設的新穎性或可靠性。以Insilico公司AI發現的DDR1抑制劑為例：發現該化合物與市售藥物Ponatinib高度相似。Ponatinib是一種DDR1抑制劑，針對許多其他激酶，由于其潛在的副作用，被美國FDA給出盒裝警告。鑒于其與Ponatinib的驚人相似性，Insilico化合物的選擇性和安全性應該受到質疑。這個例子突出了AI模型的可解釋性和透明性對于藥物發現的重要性。

圖4. AI發現新DDR1抑制劑工作流程以及優勢化合物結構

最好的是，AI模型應該揭示它如何達到特定的預測，例如，基于哪些數據集來訓練分子。了解AI預測的洞察力和邏輯性，將有助于科學家避免錯誤原因的正確預測，揭示對人類心靈過于微妙的警示。可解釋AI是機器學習共同體中一個活躍的方向，它在藥物開發中的應用將有利于創造AI、實驗生物學和人類反饋的迭代循環。幾十年來，藥物開發一直都費時費力，且費用昂貴。AI令人印象深刻突破使我們的思維定勢轉向設計藥物的新范式。我們預計，未來十年基于AI的藥物開發將呈現出可解釋性AI方法和主動學習算法的深度介入，這些方法迭代地改進工作流程，產生科學家可以對藥物開發的每一個階段進行監控、分析和理解的可解釋性見解。

圖5.部分國內AI制藥公司融資情況

2006年以來，在高性能計算和深度學習的推動下，人工智能發展迅速，進入第三次浪潮，開始廣泛應用于圖像分類、語音識別、知識問答、人機對弈、無人駕駛等領域。也促使很多創業公司以及互聯網科技企業開始探索人工智能在藥物研發中的應用。全球各大藥企紛紛布局AI藥物研發，一些AI藥物研發公司借助這股浪潮紛紛開啟上市之路。

國內AI制藥公司投資熱度也不斷高漲，多家公司兩輪融資時間間隔不超過一年，如晶泰科技從成立以來，已累計完成 6輪融資，其中C 輪在當時創下全球AI藥物研發領域單筆融資額的最高紀錄。互聯網科技巨頭也紛紛布局AI制藥領域，如阿里巴巴、騰訊、字節跳動、百度、華為，他們依托自己的云計算服務平臺，自主研發AI藥物設計算法，阿里在基因測序以及醫學診斷方面表現出優勢，騰訊在ADMET預測和分子合成路線預測方面的技術也日趨完善，國內的AI制藥公司正處于萌發和快速成長階段。

2020-2021上市的AI/計算制藥公司匯總

隨著各大AI制藥公司的茁壯成長，以及云計算平臺技術的進步，我們相信未來AI制藥一定會有著巨大的進步。這里我們再一次提及基于AI技術的AlphaFold2，它被科學家認為是AI技術在量變到質變的一場革命。過去半個多世紀，生物學家主要利用X射線晶體學或冷凍電鏡（cryo-EM）等實驗技術來破譯蛋白質的三維結構。這些方法耗時長，失敗率高。如今，人類已經發現生命體內存在2億多個蛋白質，而其中只有約17萬蛋白質的結構經實驗破解。AlphaFold2的問世，在一年之內就實現了預測這些蛋白質中58%的結構，因為無固定結構的氨基酸比例很大，58%的結構預測已經接近極限了。

諸如北鯤云這類易用、快速、經濟的云超算平臺的普及，越來越多的藥物研發工作者可以非常方便

地

使用到這些最先進的AI技術工具。北鯤云超算平臺部署了AlphaFold2工具，而且借助最新硬件資源（如NVIDIA A100），

預測2116個氨基酸的三維結構，只需要12個小時即可完成。

快速、低成本的特性可以實現規模化預測，這無疑是AI制藥領域的一味催化劑。

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審核編輯 黃昊宇