不是所有禿頭，都叫杰森·斯坦森。當下年輕人調侃最多的話題是什么？恐怕除了枸杞保溫杯，還有頭上日益稀疏的頭發。

近日，國家衛健委發布了脫發人群調查數據，我國已經有超過2.5億人脫發，平均6個人里面就有1個人禿頭，90后作為脫發主力軍，也帶火了一大批“頭頂生意”。

無數人在輾轉反側的夜里，都會問出一個靈魂問題：“為什么脫發的會是我？”

11月17日，騰訊公布了一項人工智能助力藥物發現的新進展，找出了脫發的元兇，或許給這個靈魂問題一個答案。通過騰訊自研的提升蛋白質結構預測精度的新方法，聯合研究團隊首次解析了II型5a還原酶（SRD5A2）的三維結構，揭示了治療脫發和前列腺增生的藥物分子“非那雄胺”對于該酶的抑制機制，這將有助于深化研究相關疾病的病理學機制及藥物優化。此次，騰訊 AI Lab 采用“從頭折疊”的蛋白質結構預測方法幫助解析了SRD5A2晶體結構，并通過自研AI工具“tFold”有效提升了蛋白質結構預測精度，在科研突破中發揮了核心作用。除了在SRD5A2結構中的應用，這套方法還可以拓展應用于蛋白質分子和病理學機制的相關研究中。該項聯合研究成果于近日登上了國際頂級期刊 Nature 子刊《 NatureCommunications》。論文題為《人體類固醇II型5a還原酶與抗雄激素藥物非那雄胺的結構研究》，由南科大生物系魏志毅副教授課題組與匹茲堡大學張誠教授、新加坡 A*STAR 研究所范昊研究員、騰訊 AI Lab 黃俊洲博士帶領的研究小組合作完成。本次得到權威學術期刊發表及評審的高度評價，也驗證了該成果對藥物研發的創新價值。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19249-z

據了解，tFold工具還在CAMEO（全球唯一的蛋白質結構預測自動評估平臺）的國際測評中連續半年保持周度冠軍。目前，tFold公測版本已通過騰訊「云深智藥（iDrug）」平臺官網對外開放。官網鏈接：https://drug.ai.tencent.com/console/cn/tfold

“從頭折疊”新方法破解晶體學難題在人體內，性激素有促進性器官成熟、副性征發育及維持性功能等作用。二氫睪酮是人體中已知最強的雄激素，對于人體的發育和生理活動至關重要，但同時也需要保持合理的平衡。

一方面，二氫睪酮控制著男性性器官的發育，水平過低將導致男性性征缺陷。另一方面，水平過高又是導致前列腺增生和脫發的罪魁禍首。

合成性激素依賴類固醇還原酶，二氫睪酮即由 SRD5A2 催化合成。因此，當患者因為二氫睪酮水平過高而出現前列腺增生和脫發問題時，可以通過抑制 SRD5A2 來降低患者二氫睪酮水平。

作為SRD5A2 的高效抑制劑，非那雄胺（finasteride）被廣泛用于治療這類疾病。

盡管 SRD5A2 具有重要生理作用，其高分辨率結構信息卻十分缺乏，導致 SRD5A2 催化二氫睪酮合成的機理以及非那雄胺抑制 SRD5A2 酶活的機制并不清晰。

這是由于 SRD5A2 具有獨特的七次跨膜結構，其與人類全部已知結構的蛋白在結構上存在較大差異，難以通過“模板建模”（template-basedmodeling）方法獲得初始構型來解析晶體數據。

同時又因為 SRD5A2 是一類多次跨膜蛋白，使得傳統的用于獲取蛋白質晶體相位信息的“重原子替代”（Heavy-atom derivatization）方法亦難以奏效。

為了解決這一難題，騰訊 AI Lab 科研團隊采用了難度更高的“從頭折疊”（de novofolding）方法來預測 SRD5A2 蛋白的三維結構，并將其用于“分子置換”（molecularreplacement， MR）的初始構型來解析晶體數據。

所謂“從頭折疊”，是相對于“模板建模”的一種蛋白質結構預測方法。

“模板建模”是目前最普遍的蛋白結構預測手段，但有一個使用前提——人類已知的蛋白結構數據庫（即PDB）當中，必須存在和預測的蛋白相似的結構，否則就無法使用。

而騰訊AI Lab采用的“從頭折疊”方法則跳出了這個限制，可以不依賴于模板來預測蛋白結構。但此前，通過“從頭折疊”方法預測的蛋白質結構精度不高，難以滿足晶體數據解析的精度需要。

而在騰訊 tFold 工具加持下得到的高精度“從頭折疊”的結構模型，為分子置換方法提供相位，繼而解析確定2.8? 原子級別精度的SRD5A2晶體結構。

這一結果能直接推進我們對體內SRD5A2 活性失調引發的各類疾病的理解，進而為基于 SRD5A2 結構的藥物開發提供更多有價值的參考信息。

《NatureCommunications》的一位評審對此創新方法給予了高度評價：“作者能用預測的分子置換（MR）模型來確定晶體結構，這一點非常有趣。本評審認為該技術確實非常出色，整個X射線晶體學界將從該方法中受益匪淺。”

《NatureCommunications》期刊評審評論原文節選

自研冠軍級 tFold 工具突破蛋白質結構預測精度

騰訊 AI Lab 自研的 tFold 工具正是破解 SRD5A2 蛋白結構這一重要難題的關鍵。為了提升“從頭折疊”方法（又稱“自由建模”）的精度，tFold 工具通過三項技術創新，實現了蛋白結構預測精度的大幅提升。

首先，實驗室研發了“多數據來源融合”（multi-source fusion）技術，來挖掘多組多序列聯配（multiplesequence alignment， MSA）中的共進化信息。

然后，借助 “深度交叉注意力殘差網絡” （deep cross-attention residual network，DCARN），能極大提高一些重要的蛋白2D結構信息（如：殘基對距離矩陣）的預測精度。

最后，通過一種新穎的“模板輔助自由建模“（Template-based Free Modeling， TBFM）方法，將自由建模（Free Modeling， FM）和模板建模（Template-basedModeling， TBM）生成的3D模型中的結構信息加以有效融合，從而大大提高了最終3D建模的準確性。

在研究方面，tFold 平臺已在國際公認最權威的測試平臺CAMEO上證明其創新價值及有效性。

騰訊 AI Lab 于2020年初在CAMEO平臺注冊了自動化蛋白結構預測服務器 tFold server，并自2020年6月起至今一直保持周度（圖1）、月度、季度、半年度冠軍。

tFold server在一般案例上領先業內權威方法6%以上，在困難案例上則領先12%以上。

在應用方面，tFold server的公測版也已經在騰訊「云深智藥」平臺發布。用戶可以手動輸入待預測的氨基酸序列或從本地上傳FASTA 格式的序列文件。在經過一定時間的計算之后，用戶即可得到使用“從頭折疊”方法預測得到高精確度蛋白結構（下圖）。

tFold server的3D Modeling輸出頁面。左邊部分為從頭折疊得到的3D蛋白模型；右邊部分是該3D模型在給定的預測殘基對距離矩陣下的偏差。

騰訊「云深智藥」用AI持續助力藥物發現

據了解，「云深智藥」是騰訊發布的首個AI驅動的藥物發現平臺，整合了騰訊 AI Lab和騰訊云在前沿算法、優化數據庫以及計算資源上的優勢，致力于幫助用戶大幅度減少尋找潛在活性化合物的時間和成本。

騰訊「云深智藥」平臺主要功能「云深智藥」的五大模塊覆蓋臨床前新藥發現全流程，目前各功能模塊正持續完善與升級。

除蛋白質結構預測外，平臺還上線了分子生成模塊。

AI驅動的分子生成模型是輔助小分子藥物設計的重要工具之一，不僅能加速藥物發現流程，還能啟發藥化專家跳出現有的分子庫，探索更大的化合物空間。該模塊還整合了ADMET屬性預測功能，可對生成的新分子實時進行屬性篩選。

此外，平臺的逆合成算法也已取得了一定進展，計劃于明年上線。

其它小分子和大分子藥物發現功能模塊也將逐步上線。除藥物研發以外，騰訊 AI Lab 也在影像篩查、病理診斷等多個醫療領域持續探索，不斷拓展和深化研究與應用。在AI助力醫療技術方面，實驗室聯合多家合作單位研發了中國首款智能顯微鏡，幫助醫生提高工作效率。2020年10月，在免疫組化樣本（IHC）分析的基礎上，智能顯微鏡新增了針對宮頸液基細胞（TCT）標本進行臨床樣本的顯微圖像進行觀察、篩選、標記功能，并已獲得國家藥監局審批證書。

在病理研究領域，騰訊 AI Lab 也研發出了世界領先的前沿算法，比如斬獲MICCAI 2020 CPM-RadPath 挑戰賽第一名的算法，能夠準確區分神經膠質瘤（大腦最常見腫瘤）的不同亞型并進行分級，有望彌補人工診斷效率低、主觀因素影響較大等問題。

此外，騰訊 AI Lab 在今年早些時候與南方醫院合作發表了名為《基于病理圖片的結直腸癌微衛星不穩定性預測模型的開發和解釋》的文章，利用算法模型可輔助病理醫生篩查結直腸癌中微衛星不穩定亞型，降低微衛星不穩定篩查的條件要求，幫助更多的地方醫院也有能力執行這樣的篩查。

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