基于身體的生物分子傳感系統，包括可穿戴、可植入和消費電子用傳感器，可以進行全面的健康相關監測。長期以來，葡萄糖傳感器一直主導著可穿戴生物分析應用，并可以實現葡萄糖的連續檢測。然而，目前，利用可穿裝置對其他生物標志物的連續檢測還無法實現。

近日，加拿大多倫多大學（University of Toronto）Edward H. Sargent & Shana O. Kelley等研究人員，在Nature Reviews Bioengineering期刊上發表題為“Biomolecular sensors for advanced physiological monitoring”的綜述文章，討論了生物分子傳感器信號放大（包括克服德拜和質量傳輸限制的技術），以及提高選擇性（如人工親和識別元件的集成）的方法，并重點介紹了可以實現連續實時檢測的無試劑傳感方法。

該綜述總結了新興的生物分子傳感器，解決了兩個主要挑戰。第一個挑戰是將傳感器從基于實驗室的分析轉變為基于身體的系統，以開發可穿戴、可植入或消費電子用生物分子傳感器。第二個挑戰是將生物分子傳感器擴展到葡萄糖檢測之外，以實現適用于范圍更廣的相關生理標記物的實用和商業檢測裝置。為了克服這些挑戰，需要比以往任何時候都更靈敏、更具體并且更適合連續監測的生物分子傳感方法。在這里，作者重點介紹了許多有望促進新型傳感裝置開發的前沿戰略。

圖1 生物分子傳感器發展的時間表 ?

信號放大策略

對新分析物的靈敏度、特異性和適應性是生物分子分析的主要挑戰。因此，相關研究已經開發了許多放大策略以實現更低的檢測限（LOD）和更高的靈敏度。這些策略可以在傳感器開發的任何級別實施，以幫助實現實用的生理監測。

圖2 放大生物分子相互作用的策略

提高選擇性的策略

將選擇性檢測生物學相關分子的生物識別元件納入分子傳感方法可以提高選擇性。蛋白質、DNA和合成替代品可用作特定分析物的識別元件。雖然酶由于其高特異性和通過高催化轉換自然信號放大而成為理想的識別元件，但大多數生物分子靶標沒有特定的酶催化劑，因此需要替代識別方法。強大的親和力識別元件誘導與其目標的高度特異性關聯相互作用是開發基于身體的生物分子傳感器所必需的。

這些識別元件應該能夠承受天然生物流體中高濃度干擾物的存在，在日常使用期間保持穩定，并具有捕捉生物標志物水平生理相關變化的分辨率和動態能力。因此，作者討論了親和識別元素的現狀，探索了克服非特異性結合和生物污染的策略，并分析了各種識別元素在體內實時監測中的相容性。

圖3 生物分子傳感器識別元件的選擇

連續實時監測

連續監測具有挑戰性，尤其是對于表現出緩慢解離動力學的高親和力識別元素；然而，有幾種解決方案可以克服這些限制。具有快速結合動力學的受體是連續監測的理想選擇，因為它可以與周圍的液體快速平衡。然而，隨著這些快速動力學越來越接近實時監測，這種時間分辨率通常是以傳感器LOD為代價的。因此，采用此類識別元件的生物分子傳感器還必須使用高度敏感的轉導機制來補償靈敏度損失。此外，需要一個適當的流體采樣系統來提供生物流體在傳感器上的有效和快速傳輸，以確保可重現、及時和準確的信號，以及可忽略不計的樣品污染和殘留。

實時監測也可以通過每次測量后識別元件的再生來實現。識別元件的再生可以使用化學、熱或電化學方法。化學再生方法依賴于通過應用酸、堿或其他溶劑來改變表面和流體特性。然而，這些方法會損害生物受體，并且與基于身體的生物分子分析不兼容。熱再生方法對于基于身體的傳感更為可行，它依賴于使用小型加熱元件的局部變暖，并且特別有希望用于基于核酸的受體。最后，電化學再生方法采用電脈沖或其他波形來操縱親和力相互作用，而不會有損壞受體的風險。

基于電化學適體的傳感器

基于電化學適體（E-AB）的傳感器允許對小分子和蛋白質進行無試劑、無標記檢測。E-AB傳感器使用電極結合的適體和末端氧化還原報告基因來識別和結合分析物。分析物檢測是通過目標誘導的氧化還原報告基因和電極表面之間的接近度變化來實現的，這會改變接收到的法拉第電流。E-AB傳感器已經過優化，可以為其分子相互作用建立詳細的理論框架，并使其能夠在體內系統中實施。此外，E-AB傳感器在連續體內測量時具有出色的時間分辨率。同時，E-AB分子探針可以整合到植入式裝置中，以提供無創連續監測。

圖4 無試劑生物分子分析策略

生物體液因素

生物分子的分析可以通過評估各種體液來進行。理想情況下，包含多種分析物在內的生物體液應采用非侵入式收集或取樣方法。此外，生物體液采樣應該與日常生活兼容，這樣傳感器就可以在不需要用戶操作的情況下獲取讀數。

圖5 影響基于身體的傳感系統的生物體液因素

總體而言，基于身體的生物分子傳感器的發展需要靈活和生物相容的電子材料，這些材料可以與軟生物組織無縫對接，并可以使用廉價、方便和易于擴展的方法制造。導電水凝膠和激光雕刻石墨烯等材料可用作傳感平臺。此外，塑料和有機材料具有成本效益、靈活性和潛在的生物降解性，因此可用作襯底材料。在室溫下流動的液體金屬也為軟電子學的發展帶來了巨大的希望。此外，能夠獲取生化或生物機械能量的材料、存儲能量的材料以及能夠實現多傳感器通信的材料很可能在基于身體的平臺的發展中被證明是至關重要的。

另外，基于身體的傳感系統還將推進傳感應用，例如在個性化醫療保健中，通過訪問實時的、患者特定的生物分子數據來提供量身定制的診斷、干預和管理計劃。使用這項技術，有可能識別針對不同疾病的有效藥物，監測和優化藥物劑量，并檢測疾病的早期跡象。

此外，身體傳感器可以通過新陳代謝和營養狀況提供預防性信息，例如，改善患者健康和避免疾病。同時，基于身體的傳感系統在開發先進的閉環系統方面也顯示出希望，例如，能夠監測和輸送胰島素的人造胰腺裝置，可用于糖尿病管理。除了糖尿病，這些閉環系統還可以治療與生物分子缺陷相關的各種健康狀況。可以預見，下一代生物分子傳感器旨在通過使用先進的基于身體的系統來檢測復雜生物環境中的各種分析物，從而促進生物分子分析。

審核編輯：劉清