腦機接口(BCI)是近年來廣泛研究的課題。政府和公司在相關研究和應用方面投入了大量資金。溝通和運動功能的恢復，心理障礙的治療，游戲以及其他日常和治療應用都受益于腦機接口。電極是腦電活動檢測和傳遞的基本、基本腦機接口前提的關鍵。然而，傳統(tǒng)的剛性電極由于對人體的潛在損害以及信號質(zhì)量隨時間下降而受到限制。這些因素使得柔性電極的發(fā)展變得至關重要和緊迫。近年來，由柔軟材料制成的柔性電極越來越受歡迎。這是傳統(tǒng)剛性電極的替代品，因為它們具有更高的一致性，具有更高的信噪比(SNR)信號的潛力，并且應用范圍更廣。因此，本文探討了柔性電極的最新分類和未來的發(fā)展方向，以進一步促進BCI柔性電極的快速問世。最后，對這一學科的發(fā)展前景進行了展望。

# 腦機接口的電極概述

腦機接口技術的前提是在腦與電極之間建立一個穩(wěn)定的低阻抗接口，以保證腦電信號的質(zhì)量。無論采用何種電極，其基本思路都是在提高EEG記錄信號質(zhì)量的同時，提高患者的舒適度，盡量減少患者的創(chuàng)傷。因此，電極有可能成為腦機接口系統(tǒng)的核心組件。

目前收集腦電信號主要有三種途徑，一是通過電極技術實現(xiàn)。電刺激具有較低的空間分辨率，但它具有較高的時間分辨率(一般以毫秒為單位)和便攜性，特別是腦深部電刺激(DBS)，它已經(jīng)獲得了FDA批準用于癲癇治療。電刺激還能實現(xiàn)閉環(huán)應用，即實現(xiàn)腦機接口與人腦的雙向信息交互。神經(jīng)調(diào)節(jié)可以通過電極技術實現(xiàn)，也可以通過光遺傳學或磁刺激（TMS）來實現(xiàn)，這些技術在疾病治療中也發(fā)揮著重要作用。經(jīng)顱磁刺激安全、無創(chuàng)、有效，但缺乏可移植性。此外，TMS儀器的沉重性質(zhì)阻礙了其閉環(huán)應用的潛力。光遺傳學調(diào)制具有高空間分辨率和高時間分辨率的優(yōu)點。能夠靶向特定類型的細胞，并以快速的作用時間(一般在微秒內(nèi))刺激或抑制神經(jīng)元簇。盡管光遺傳學在空間和時間分辨率上具有突出的優(yōu)勢，但其侵入性仍然限制了其應用。如圖2所示。

圖2：電刺激、磁刺激和光遺傳學的比較

# 柔性電極的優(yōu)勢

迄今為止，記錄來自信號神經(jīng)元的腦電圖信號需要植入侵入性電極。商業(yè)侵入電極通常由剛性金屬和硅制成，它們可能與腦組織存在生物相容性問題，導致感染或?qū)Υ竽X造成傷害。進而影響腦電信號的長期(3個月以上)穩(wěn)定測量。傳統(tǒng)的半侵入電極是由金屬電極如鉑和硅橡膠襯底制成的。由于機械性能的原因，傳統(tǒng)的半侵入性電極在患者移動時經(jīng)常在皮層表面滑動。因此，這些電極不太可能用于長期植入(超過3個月)。目前，最常用的記錄生物信號和電刺激的無創(chuàng)電極是Ag/AgCl電極，通常使用鹽水或有益凝膠接觸凹凸不平的表面。然而，這些電極仍然存在一些問題，如凝膠制備和參與者的舒適度。

考慮到上述所有缺點，開發(fā)柔性電極是必要的。它們可能有潛力解決剛性電極無法解決的問題。柔性神經(jīng)電極被認為與腦組織形成兼容的界面，有助于減輕免疫反應并實現(xiàn)長期記錄的穩(wěn)定性。以聚合物為基礎的柔性電極通常具有更好的柔韌性，可以滿足制造電極的標準。此外，它們還能最大限度地減少頭部運動和生理運動的偽像，如呼吸或心臟相關的血流脈動，如果使用剛性電極，這些偽像可能會造成損害。因此，有必要開發(fā)不同種類的柔性電極來滿足人們的需求，尋求多樣化的界面材料可能會突破當前的瓶頸。研究人員正在努力通過采用低彈性模量的材料來提高柔性。本文綜述了柔性電極及其材料的最新進展。

# 柔性電極的分類

根據(jù)對大腦的侵入性，電極可分為侵入性、半侵入性和非侵入性三大類。有創(chuàng)電極和半創(chuàng)電極都是顱內(nèi)電極，需要開顱放置電極。侵入式電極直接穿透腦組織軟組織，記錄單個神經(jīng)元的電壓電位，從而獲得高質(zhì)量的電位值。半侵入性電極被放置在大腦皮層的硬膜外或硬膜下表面，而不是刺入腦組織。根據(jù)電極的位置，非侵入性電極可分為頭皮電極、耳電極和前額電極。放置在耳內(nèi)或耳后的耳腦電圖電極可以并入耳機，前景廣闊。

當涉及到對柔性電極的額外要求時，所有BCI電極都追求主要性能，如機械性能、粘附性和生物相容性。此外，生物可降解性可能在放置和藥物遞送的顱內(nèi)電極中發(fā)揮更重要的作用。

3.1 侵入式電極

侵入式電極在腦機接口中顯示出巨大的潛力。它們探測的神經(jīng)活動具有廣泛的空間尺度和顯著的解剖多樣性，這使得生物系統(tǒng)和外部電子設備之間的相互作用成為可能。

近年來，侵入式電極也向著柔性材料發(fā)展。Lee等人制作了一個帶有柔性襯底的1024通道穿透硅微針陣列(SiMNA)(圖3a)。它提供了對大腦運動的遵從性和詳細的時空映射。當侵入性電極與機器學習技術相結合時，它們將成為腦機接口應用中最重要的部分。也許，它們可以用來恢復許多疾病引起的生理功能。為了減少侵入性電極對腦組織的傷害，Opie等人提出了鉑電極陣列（圖3b)。它可以安裝在鎳鈦諾血管內(nèi)支架上，用于神經(jīng)記錄和刺激。

為了模擬神經(jīng)元的生存環(huán)境，Sheng等人利用人工腦脊液(artificial cerebrospinal fluid, ACSF)制備了PEG水凝膠神經(jīng)界面，與其他材料相比，水凝膠由于其靈活性，使其易于符合復雜的表面結構，更重要的是，水凝膠可以減少電極和神經(jīng)元之間的不相似性，這是另一個巨大的優(yōu)勢。它在醫(yī)學和生物學上都有廣泛的應用，在假肢和神經(jīng)疾病的治療中起著關鍵作用。這種水凝膠的生物相容性比鉑更好，引起的免疫反應更少。Park等人提出了一種用于長期神經(jīng)傳感的混合多功能探針。該微電極陣列由7根錫(Sn)微線包裹在聚醚酰亞胺(PEI)絕緣包層中，然后將其與光纖和微流控通道集成到軟水凝膠基質(zhì)中制備探針。由于聚丙烯酰胺-海藻酸鹽(PAM-Alg)水凝膠具有腦組織柔軟性、生物相容性、生理環(huán)境穩(wěn)定性等特點，因此選擇其作為雜交探針的基質(zhì)。在水凝膠的幫助下，探針可以模擬腦組織，直接插入大腦深層區(qū)域，損傷最小。然而，侵入性電極也有許多缺點，如侵入性手術、感染風險、出血和長期記錄時信號變差。

侵入性電極的另一個趨勢是結合更多的通道來記錄來自小型植入電極的腦電圖信號，實現(xiàn)多功能和無線通信，一些最近的電極設計正在接近這些標準，這可以通過柔性材料、薄膜、纖維等的組合來實現(xiàn)。電極通常由金屬、石墨烯、導電聚合物和可拉伸基底構成，并結合各種化學成分技術。Neuralink制造了超細聚合物線探針，每條線有32個電極，可以通過在預定區(qū)域縫合機器來快速植入(圖3e)。

圖3：顱內(nèi)電極。有創(chuàng)電極:a) 32通道SiMNA植入小鼠體感覺皮層的放大照片;b)支架示意圖;c)用于神經(jīng)顆粒陣列的經(jīng)皮射頻電源和數(shù)據(jù)鏈的概念;d)美國一角硬幣上的小晶片(插圖顯示用于皮質(zhì)內(nèi)通路的可選后處理集成微線);e) 32個電極接觸間隔為75 μm的“樹形”探針。半侵入電極:f)帶有記錄單元的1152通道陣列的照片;g)神經(jīng)網(wǎng)格符合蘭花花瓣的表面

顱外電極(比例尺，5mm)。插圖:256電極NeuroGrid(比例尺，100 μm)的光學顯微照片。電極尺寸為10 × 10 μm2，電極間距為30 μm; h) 8 cm × 8 cm PtNRGrids(2048個通道); i) 3mm × 13mm PtNRGrids(1024通道);j)電極在大鼠腦皮層上的放大顯微鏡圖像;k) E4晶須刺激誘發(fā)的ECoG記錄(N = 50，原始);l)柔軟可拉伸的電極柵格。

3.2 半侵入性電極

半侵入電極又稱ECoG電極，可精確定位于大腦表面，易于與大腦曲面貼合，具有更高的空間分辨率和更大的接觸面積。最近，多通道ECoG電極陣列已經(jīng)被制造出來，它由數(shù)百個通道組成，從而產(chǎn)生高空間分辨率(圖3f)。Neurogrid是4微米薄的基于聚苯乙烯的ECoG電極，由256個記錄位點組 (圖3g)。ECoG 不穿透腦組織，因此引起的感染和免疫反應較少。同時，它比無創(chuàng)電極提供更好的信號質(zhì)量。由于這些優(yōu)點，柔性ECoG陣列在生物醫(yī)學診斷和腦功能研究中發(fā)揮了重要作用，如癲癇、慢性疼痛和腦腫瘤等需要精細空間分辨率的腦功能。

此外，信噪比和空間分辨率是評估電極的最關鍵特征。為了提高信號質(zhì)量，減少干擾，提出了超薄(30 μm)高空間分辨率的微電子皮質(zhì)圖(μECoG)，該技術可以收集來自大腦多個區(qū)域的大量數(shù)據(jù)，并已廣泛應用于運動和言語神經(jīng)假體。ptnrgrid由嵌入6.6 μ m厚的聚對二甲苯襯底的30 μ m觸點組成，可提供數(shù)千個通道，范圍從1024到2048(圖3h-k)。[76a]該研究以1mm空間分辨率確定了接受癲癇手術的患者癲癇放電的空間擴散和動態(tài)。ECoG電極的發(fā)展趨勢是結合多層結構的靈活性和輔助功能，同時最大限度地減少侵入性和損傷(圖21)。[76a, 80]最重要的是，襯底材料的發(fā)展使得大腦和電極之間具有相似的機械性能、更好的生物相容性、更強的粘附性和更低的阻抗。

3.3 非侵入性電極

目前，非侵入性電極已成為神經(jīng)科學研究和娛樂應用的首選和有用工具。非侵入性電極的主要問題是缺乏空間分辨率，然而科學家已經(jīng)探索了許多解決方案，例如最小化電極的尺寸和增加電極的數(shù)量。

圖4：a)具有實時腦電圖測量能力的便攜式耳機結構示意圖。b)由(i) AgNWs/CNTs/PDMS， (ii)由金層覆蓋的導電互連層和(iii)支撐記憶泡沫組成的人造耳塞的詳細結構和元件圖像;c)比較了商用濕式Ag/AgCl電極和干式AgNWs/CNTs/PDMS電極的皮膚和電極接觸阻抗電性能;d) BrainStatus電極放置;e)測量裝置和接觸阻抗，電極尺寸約為直徑1cm (30 Hz);f)柔性微針陣列演示;g)柔性微針陣列電極圖像;h)鍍銀聚合物刷毛原型;h)鍍銀聚合物刷毛原型;i)最終Ag/AgCl涂層PU電極照片;j)為不同邵氏硬度值和兩種電極位置繪制的阻抗低于1.3 MΩ時所需的最小法向力箱線圖。

非侵入性電極可以根據(jù)放置的位置分為不同的類別。這三種電極分別是頭皮電極、耳電極和前額電極。電極放置的不同位置決定了制造電極的策略。頭皮電極是一種穿透發(fā)層以保持電極與皮膚界面穩(wěn)定的電極。由于放置過程的不同，它們的設計中應用了不同的材料和結構。V?r?s等人受蚱蜢腳的啟發(fā)，推出了由導電聚合物制成的具有致密微柱的自粘軟電極。該結構有助于更好的皮膚接觸和更低的阻抗。Wang等人提出了一種多孔陶瓷基半干電極，具有幾個尖端，可以連續(xù)釋放電解質(zhì)液體。Liu等人提出了一種帶有彈簧探頭的鉑涂層電極，彈簧探頭提供適當?shù)膲毫Γ闺姌O與皮膚安全接觸。這種不破壞皮膚的特性使耳電極能夠快速安裝，并使其有機會與耳機和助聽器集成。它通常被放置在耳道內(nèi)、耳廓上或耳后。然而，這也給記錄EEG信號的一致性質(zhì)量和空間分辨率帶來了問題。多年來，已經(jīng)提出了多種方法來提高其與耳朵不平整表面接觸的能力，例如使用紋身紙、耳膠、耳機或耳塞(圖4a-c)。

前額電極被放置在前額表面來記錄腦電圖信號。由于沒有毛發(fā)，表面相對平坦，結構簡單，成本效益高的電極可以很容易地與皮膚接觸并保持穩(wěn)定的阻抗。由于這些特性，紡織和柔性薄膜在這一領域具有很大的優(yōu)勢，可以與頭帶集成在一起，用于日常使用或應急監(jiān)測。考慮到這一點，Shu用一種用于前額的多層紡織材料，而Golparvar等人則開發(fā)了基于石墨烯的電子紡織品(電子紡織品)，并結合了日常使用的頭帶。Lepola等人開發(fā)了一種獨特的一次性屏幕印刷EEG電極組，由水凝膠涂層電極組成，用于無意識患者，可以進行MRI和CT成像，而不會產(chǎn)生偽影(圖4d,e)。前額電極在制備時間和便攜性方面已經(jīng)顯示出其優(yōu)勢。

無創(chuàng)電極又可進一步分為濕電極、半干電極和干電極。濕電極通常是用于EEG記錄的主要電極，而半干電極是結合濕電極和干電極的優(yōu)點制成的電極類型。干電極具有許多優(yōu)點，如便攜性，自由制備和連續(xù)監(jiān)測能力。

3.3.1 干電極

與商業(yè)濕電極和半干電極相比，柔性干電極是潛在的替代品。這些在臨床，研究和日常應用中提供很少或沒有傷害，操作方便，設置快速，舒適，長期，穩(wěn)定和準確的記錄。干電極的主要問題是電導率低電極。由于缺乏電解質(zhì)，干電極通常具有高接觸阻抗，并且對人體運動敏感。微針陣列電極(MAE)的引入解決了這些問題。它可以很容易地穿透角質(zhì)層，降低阻抗，減弱運動偽影的影響。與硅、不銹鋼、銅等剛性襯底相比，基于柔性襯底的MAE能夠與彎曲的表面保持穩(wěn)定的接觸。Wang等人開發(fā)了一種基于聚苯乙烯的柔性MAE, Srivastava等人提出了一種基于柔性聚合物光潔膠(SU-8)的MAE，用于長期記錄生物電位。最重要的是，這種靈活性使電極具有多功能和廣泛的應用，關鍵在于襯底材料。Chen等人制造了柔性聚合物基干電極，沒有受試者報告不適。為了更好地實現(xiàn)皮膚與電極的接觸，已經(jīng)開發(fā)了許多新的干電極結構，如梳狀電極、柱狀電極、刷毛電極、針狀電極等(圖4f-h)。Fiedler等人提出了一種柔性多針形電極，并證明其能夠在2N的作用力下保持良好的磨損舒適性，同時襯底邵氏硬度為a90(圖4i, j)。

圖5。a)微滲電極(直徑約2.5 cm);b)超多孔水凝膠基半干電極工作原理示意圖;c)半干電極和濕電極的范式特異性信噪比。眼睛開/閉范式;d)半干電極與半干電極中使用的Ag/AgCl電極電位位移對比圖 ?

3.3.2 半干電極

半干電極的原理是在電極內(nèi)部放置一個儲液罐，不斷地向頭皮釋放電解液，而不是使用凝膠或鹽水浸泡的泡沫來降低阻抗。半干電極可以分為三類，一種是通過壓力釋放電解質(zhì)，第二種是通過毛細管力，第三種是有能力給電解質(zhì)充電。對于第一類，Xing等人提出了一種微滲透電極，該電極由三條由PU海綿制成的柔性腿組成，在操作過程中滲透到毛發(fā)中并不斷釋放出電解質(zhì)(圖5a)。雖然半干電極已經(jīng)有了一定的發(fā)展，但適當和均勻地施加壓力以釋放電解質(zhì)并提高長期可靠性還需要進一步研究。超多孔水凝膠(SPH)是一種理想的電解質(zhì)保液材料。SPH具有多孔親水性交聯(lián)結構，可通過毛細力吸收高達自身重量數(shù)百倍的含水流體，并且可以通過材料設計和制造來調(diào)節(jié)電解質(zhì)的釋放速度。結合快速設置、質(zhì)量穩(wěn)定和用戶友好等優(yōu)點，提出了“充放電”電解質(zhì)概念(圖5b)。Li等人提出了一種新型的低阻抗聚丙烯酰胺/聚乙烯醇超多孔水凝膠(PAM/PVA SPH)半干電極(圖5c, d)。通過在電極腔內(nèi)冷凍聚合，聚合PAM/PVA SPH作為電解液儲液池，在數(shù)秒內(nèi)吸收鹽水，并不斷將鹽水排出頭皮。

3.3.3 濕電極

目前，傳統(tǒng)的凝膠電極或濕電極如Ag/AgCl電極已廣泛應用于腦機接口應用，并被認為是記錄腦電信號的金標準。凝膠或鹽水作為導電金屬電極和人體皮膚之間的緩沖層。它含有大量的電解質(zhì)，使電極能夠與不平整的皮膚表面實現(xiàn)有效的接觸和粘附。這使得EEG信號可以不間斷地接收或傳遞。在腦電圖記錄過程中，濕電極可以容忍一些身體運動，也可以穿透頭發(fā)形成穩(wěn)定的電子/離子界面。然而，使用Ag/AgCl濕電極設置耗時且繁瑣，并且在長期記錄中不舒服且不穩(wěn)定。因此，對新的濕電極有幾個要求，包括合適的導電性和機械性能，保持流體的能力，可重復使用和易于制備。為了克服傳統(tǒng)凝膠電極的缺點，如引起皮膚刺激和隨著時間的推移信噪比下降，Saadatnia等人提出了一種基于導電氣凝膠膜的新型濕電極(圖6a)。制備的電極由作為導電填料的多壁碳納米管和作為生物相容性聚合物的纖維素納米晶體和纖維組成。由于其多孔結構和快速濕處理，它使水的高吸收率和方便使用。此外，不同種類的聚合物，特別是水凝膠，已經(jīng)被探索，這可能提供解決問題的可能性，同時保持優(yōu)勢(圖6b)。

圖6。a)用于濕電極的濕制薄膜的柔韌性和成型能力;b)電子紡織品貼片的示例，該貼片具有一組集成粘合劑水凝膠電極，可從皮膚上分離;c)毛狀部位組裝的爪狀電極產(chǎn)品;d)仿生彈性體-水凝膠集成體(EHI)的化學結構;e)導電雙網(wǎng)狀水凝膠的分子結構。

半干或干電極需要外部壓力才能與頭皮形成穩(wěn)定的接觸和較低的阻抗，相比之下，水凝膠提供了良好的接觸和足夠的電解質(zhì)，可以很容易地解決這個問題。水凝膠的另一個特點是柔韌性或可拉伸性，這使得它能更好地貼合皮膚。水凝膠的高導電性和柔韌性以及大的接觸面積保證了高信噪比的腦電信號。SHENG等人提出了一種柔軟的離子水凝膠爪狀電極，該電極可以穿透頭發(fā)并實現(xiàn)較低的接觸阻抗(圖6 c)。PAM-NaCl離子水凝膠用于接觸金屬(Ag/AgCl)電極，具有良好的柔韌性和導電性，同時取代了傳統(tǒng)的凝膠。Liu等人開發(fā)了一種基于彈性和可拉伸彈性體-水凝膠集成(EHI)的傳感器，通過皮膚仿生學來檢測身體運動和電信號。EHI能夠提供足夠的粘附力，克服運動偽影的敏感性。此外，透明、水穩(wěn)定性、抗凍性、不干燥性、抗菌性、免疫逃避性和自愈性等其他特性為水凝膠電極提供了更多的可能性。因此，水凝膠具有較低的界面阻抗、穩(wěn)定的接觸和更好的用戶友好性，是制造柔性多功能電極的最有前途的材料之一。這些特性為水凝膠提供了長期便攜式腦機接口應用的可能性。

# 總結和展望

最近柔性電極的巨大進步在安全、便攜、用戶友好、高效的腦機接口應用中發(fā)揮著關鍵作用。但柔性電極仍有許多挑戰(zhàn)需要解決。首先，簡單、廉價、大規(guī)模的制造方法來生產(chǎn)商業(yè)化或定制電極對于侵入式和非侵入性電極都是必不可少的。此外，可靠、便攜和簡單易用的BCI系統(tǒng)對于日常應用是必不可少的。盡管在實現(xiàn)便攜式、安全的腦機接口的道路上還存在許多障礙，但它仍然具有廣闊的前景。柔性腦機接口電極是最基本的硬件之一。無論使用何種電極，其主要目標都是傳輸腦電圖信號，以搭建人與機器之間的橋梁，深入了解其機制，最終提高人們在神經(jīng)功能障礙方面的生活質(zhì)量，柔性電極在材料、制作方法、襯底等方面還需要不斷的探索和發(fā)展。我們希望未來的研究能夠提供更多令人興奮的想法和靈感，使柔性腦接口電極具有更突出的性能。

編輯：黃飛

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