近年來，人工智能技術(shù)（AI）與醫(yī)療健康領(lǐng)域的融合不斷加深。AI在醫(yī)療領(lǐng)域主要應(yīng)用場景包括語音錄入病歷、醫(yī)療影像輔助診斷、藥物研發(fā)、醫(yī)療機(jī)器人和個(gè)人健康大數(shù)據(jù)的智能分析等。

近年來，人工智能技術(shù)（AI）與醫(yī)療健康領(lǐng)域的融合不斷加深。AI在醫(yī)療領(lǐng)域主要應(yīng)用場景包括語音錄入病歷、醫(yī)療影像輔助診斷、藥物研發(fā)、醫(yī)療機(jī)器人和個(gè)人健康大數(shù)據(jù)的智能分析等。隨著語音交互、文本識別、圖像識別和大數(shù)據(jù)分析，以及智能終端等技術(shù)的逐漸成熟，AI的應(yīng)用場景越發(fā)多樣。

藥物研發(fā)是AI技術(shù)應(yīng)用的重要場景之一。藥物研發(fā)要經(jīng)歷靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化、候選化合物的挑選及開發(fā)和臨床研究等多個(gè)階段。傳統(tǒng)的藥物研發(fā)耗時(shí)耗力，且成功率低。AI助力藥物研發(fā)，可大大縮短藥物研發(fā)時(shí)間、提高研發(fā)效率并控制研發(fā)成本。

一、AI助力新藥研發(fā)的六大應(yīng)用場景目前制藥企業(yè)紛紛布局AI領(lǐng)域，主要應(yīng)用在新藥發(fā)現(xiàn)和臨床試驗(yàn)階段，主要有以下六大應(yīng)用場景：

1.海量文獻(xiàn)信息分析整合

海量文獻(xiàn)信息分析整合對于藥物研發(fā)工作者來說，最讓他們頭疼的事如何去甄別每天產(chǎn)生的海量科研信息。而人工智能技術(shù)恰恰可以從這些散亂無章的海量信息中提取出能夠推動(dòng)藥物研發(fā)的知識，提出新的可以被驗(yàn)證的假說，從而加速藥物研發(fā)的過程。

英國生物科技公司Benevolent Bio（隸屬于 Benevolent AI），利用技術(shù)平臺JACS（Judgment Augmented Cognition System），從全球范圍內(nèi)海量的學(xué)術(shù)論文、專利、臨床試驗(yàn)結(jié)果、患者記錄等數(shù)據(jù)中，提取出有用的信息，發(fā)現(xiàn)新藥研發(fā)的蛛絲馬跡。

2017年，借助JACS的分析能力，Benevolent Bio 標(biāo)記了100個(gè)可用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）的潛在化合物，從中篩選出5個(gè)化合物。經(jīng)過英國謝菲爾德神經(jīng)轉(zhuǎn)化研究所的小鼠試驗(yàn)，證實(shí)4個(gè)化合物在治愈運(yùn)動(dòng)神經(jīng)衰退方面確有療效。4/5的有效篩選率，這是研究人員之前從未想過的。

位于英國倫敦的BenevolentAI成立于2013年，是一家致力于AI技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用的公司，是歐洲大的AI初創(chuàng)公司。他們的目標(biāo)是建立人們期盼已久的“制藥企業(yè)2.0”，利用AI助力新藥開發(fā)，降低臨床試驗(yàn)的失敗率。自2013年以來，Benevolent AI已經(jīng)開發(fā)出24個(gè)候選藥物，且已經(jīng)有藥物進(jìn)入臨床IIb期試驗(yàn)階段。

國際制藥巨頭之一的強(qiáng)生公司已經(jīng)與Benevolent AI達(dá)成合作協(xié)議，強(qiáng)生將一些已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的試驗(yàn)藥物連帶一起特許給Benevolent AI，而Benevolent AI將利用人工智能系統(tǒng)來指導(dǎo)臨床試驗(yàn)的進(jìn)行和數(shù)據(jù)的收集。

2.化合物高通量篩選

化合物篩選，是指通過規(guī)范化的實(shí)驗(yàn)手段，從大量化合物或者新化合物中選擇對某一特定作用靶點(diǎn)具有較高活性的化合物的過程。而要從數(shù)以萬計(jì)的化合物分子中篩選出符合活性指標(biāo)的化合物，往往需要較長的時(shí)間和成本。

AI 技術(shù)可以通過對現(xiàn)有化合物數(shù)據(jù)庫信息的整合和數(shù)據(jù)提取、機(jī)器學(xué)習(xí)，提取大量化合物與毒性、有效性的關(guān)鍵信息，既避免了盲人摸象般的試錯(cuò)路徑，還可以大幅提高篩選的成功率。

典型代表是硅谷公司Atomwise。Atomwise公司成立于2012年，其核心產(chǎn)品為AtomNet是一種基于深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的虛擬藥物發(fā)現(xiàn)平臺。AtomNet就像一位人類化學(xué)家，使用強(qiáng)大的深度學(xué)習(xí)算法和計(jì)算能力，來分析數(shù)以百萬計(jì)的潛在新藥數(shù)據(jù)。目前，AtomNet已經(jīng)學(xué)會(huì)識別重要的化學(xué)基團(tuán)，如氫鍵、芳香度和單鍵碳，同時(shí)該系統(tǒng)可以分析化合物的構(gòu)效關(guān)系，識別醫(yī)藥化學(xué)中的基礎(chǔ)模塊，用于新藥發(fā)現(xiàn)和評估新藥風(fēng)險(xiǎn)。

AtomNet在抗腫瘤藥物、神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物、抗病毒藥物、抗寄生蟲藥和抗生素藥物的藥物篩選方面表現(xiàn)出色。例如，2015年AtomNet僅用一周模擬出2種有潛力用于埃博拉病毒治療的化合物。Atomwise正與全球知名藥企和大學(xué)院校進(jìn)行合作，其中包括輝瑞、默克、abbvie和哈佛大學(xué)等。

類似于Atomwise ，現(xiàn)在有一系列人工智能公司專注于藥物分子篩選，包括Recursion Pharmaceuticals、BenevolentAI、TwoXAR、Cyclica和Reverie Labs等。

3.發(fā)掘藥物靶點(diǎn)

現(xiàn)代新藥研究與開發(fā)的關(guān)鍵是尋找、確定和制備藥物靶點(diǎn)。靶點(diǎn)是指藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點(diǎn)，包括基因位點(diǎn)、受體、酶、離子通道和核酸等生物大分子。

典型代表是Exscientia公司，Exscientia與葛蘭素史克（GSK）在藥物研發(fā)達(dá)成戰(zhàn)略合作。Exscientia 通過AI藥物研發(fā)平臺為GSK的10個(gè)疾病靶點(diǎn)開發(fā)創(chuàng)新小分子藥物。

Exscientia開發(fā)的AI系統(tǒng)可以從每個(gè)設(shè)計(jì)周期里的現(xiàn)有數(shù)據(jù)資源中學(xué)習(xí)，其原理與人類的學(xué)習(xí)方式相似，但AI在識別多種微妙變化以平衡藥效、選擇性和藥代動(dòng)力學(xué)方面要更加高效。其AI系統(tǒng)完成新藥候選的時(shí)間和資金成本只需傳統(tǒng)方法的1/4。目前該公司與國際多家知名藥企形成戰(zhàn)略合作，包括強(qiáng)生、默克和賽諾菲等。

圖3 Exscientia 藥物研發(fā)流程圖示

4.預(yù)測藥物分子動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（ADMET）

ADMET包括藥物的吸收、分配、代謝、排泄和毒性。預(yù)測ADMET是當(dāng)代藥物設(shè)計(jì)和藥物篩選中十分重要的方法。過去藥物ADMET性質(zhì)研究以體外研究技術(shù)與計(jì)算機(jī)模擬等方法相結(jié)合，研究藥物在生物體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)。目前市場中有數(shù)十種計(jì)算機(jī)模擬軟件，包括ADMET Predicator、MOE、Discovery Studio和Shrodinger等。該類軟件現(xiàn)已在國內(nèi)外的藥品監(jiān)管部門、制藥企業(yè)和研究院所得到了廣泛應(yīng)用。

典型的代表包括晶泰科技（XtalPi）、Numerate等。為了進(jìn)一步提升ADMET性質(zhì)預(yù)測的準(zhǔn)確度，已有生物科技企業(yè)探索通過深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法有效提取結(jié)構(gòu)特征，加速藥物的早期發(fā)現(xiàn)和篩選過程。其中晶泰科技通過應(yīng)用人工智能高效地動(dòng)態(tài)配置藥物晶型，能完整預(yù)測一個(gè)小分子藥物的所有可能的晶型，大大縮短晶型開發(fā)周期，更有效地挑選出合適的藥物晶型，減少成本。

5.病理生物學(xué)研究

病理生物學(xué)（pathophysiology）是一門研究疾病發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸的規(guī)律和機(jī)制的科學(xué)。病理生物學(xué)研究是醫(yī)藥研發(fā)的基礎(chǔ)，至今許多疾病尚無治療方法，是由于在病理生物學(xué)研究方面沒有取得進(jìn)展。

肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）是一種破壞性的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病機(jī)制至今不明。ALS的一個(gè)突出病理特征是，一些RNA結(jié)合蛋白（RNA binding proteins， RBPs）在ALS中發(fā)生突變或異常表達(dá)/分布。人類基因組中至少有1 542種RBPs，目前已發(fā)現(xiàn)17種RBPs與ALS相關(guān)，除此以外，其他RBPs是否與ALS相關(guān)呢？

典型案例是IBM公司開發(fā)的Watson系統(tǒng)，通過閱讀了2 500萬篇文獻(xiàn)摘要，100萬篇完整論文和400萬專利文獻(xiàn)，并基于相關(guān)文獻(xiàn)的大量學(xué)習(xí)，建立了模型預(yù)測RBPs與ALS相關(guān)性。有研究者為了測試其模型的預(yù)測能力，首先將IBM Watson的知識庫限制在2013年之前的學(xué)術(shù)出版物上，并要求Watson使用這些可用的信息來預(yù)測與ALS相關(guān)的其他RBPs。在2013—2017年期間，Watson在對4個(gè)導(dǎo)致突變的RBPs給出了高度評價(jià)，證明了模型的有效性。而后，Watson對基因組中所有的RBPs進(jìn)行篩選，并成功鑒定在ALS中改變的5種新型RBPs。

6.發(fā)掘藥物新適應(yīng)癥

利用深入學(xué)習(xí)技術(shù)，將臨床藥物與新的適應(yīng)癥相匹配。這樣可以繞過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和安全性實(shí)驗(yàn)。

例如，沙利度胺曾用來治療麻風(fēng)病，后來研究人員發(fā)現(xiàn)其對多發(fā)性骨髓瘤具有療效。由于該藥物已經(jīng)積累了大量的安全性與劑量數(shù)據(jù)，研究人員能夠繞過第一階段的安全性和劑量試驗(yàn)。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA在2012年批準(zhǔn)沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤。據(jù)彭博預(yù)測，這個(gè)過程總共花費(fèi)了4 000~8 000 萬美元。如果從零開始，一個(gè)新藥所需的平均費(fèi)用為20 億美元。