隨著生活水平的逐步提高，人們對(duì)高效、無(wú)痛的診療技術(shù)提出了更高的期望。在這一需求背景之下，近年來(lái)微針技術(shù)引起了人們的廣泛關(guān)注。美國(guó)科普類(lèi)月刊《科學(xué)美國(guó)人》（Scientific American）評(píng)選的2020年有望改變世界的十大新型技術(shù)中，無(wú)痛注射微針給藥技術(shù)名列榜首。

微針一般由針尖長(zhǎng)度為25～2000 μm、針尖呈斜面形或?qū)ΨQ(chēng)錐形的三維陣列結(jié)構(gòu)組成。微針可以穿過(guò)皮膚角質(zhì)層屏障，在皮膚表面形成臨時(shí)微通道。利用此微通道可以將藥物直接遞送至皮內(nèi)，從而提高藥物的透皮效率。微針給藥結(jié)合了局部給藥和系統(tǒng)注射的雙重優(yōu)點(diǎn)，可以繞過(guò)肝臟的首過(guò)效應(yīng)、減少胃腸道對(duì)藥物的降解，提高藥物的生物利用度。同時(shí)，微針不觸及分布有痛覺(jué)神經(jīng)和血管的真皮層，不會(huì)引起疼痛和出血，從而可以提高患者的依從性，降低感染的風(fēng)險(xiǎn)。目前，微針已廣泛用于美容、免疫治療、疫苗接種、腫瘤及糖尿病治療、生物傳感與檢測(cè)等領(lǐng)域。

微針經(jīng)皮給藥示意圖

生物醫(yī)用微針的發(fā)展歷史

微針的概念可以追溯到幾個(gè)世紀(jì)前中國(guó)的針灸術(shù)。隨后，這項(xiàng)技術(shù)在工藝和相關(guān)裝置上不斷發(fā)展，逐步演變?yōu)槲⑨槨?921年，Chambers將針頭插入棘皮動(dòng)物卵核中對(duì)棘皮動(dòng)物的卵細(xì)胞進(jìn)行顯微解剖，并報(bào)道了“microneedle”一詞。1971年，Gerstel和Place首次在美國(guó)專(zhuān)利中提出微針裝置用于藥物遞送的概念（1976年6月22日授權(quán)）。該專(zhuān)利提出，（中空）微針作為一種藥物遞送裝置具有多個(gè)凸起，這些凸起從儲(chǔ)藥器中伸出，可穿透皮膚，將藥物遞送至局部或全身。此外，Pistor申請(qǐng)了微針輔助遞送藥物的專(zhuān)利，他們將微針描述為微刺結(jié)構(gòu)，在微針處理后的皮膚上涂抹藥物從而實(shí)現(xiàn)局部透皮給藥。

微針的發(fā)展歷程

盡管前人已多次提及微針結(jié)構(gòu)，但直到1998年，Henry等才利用反應(yīng)離子刻蝕技術(shù)制備了硅微針，并首次將其用于處理人離體皮膚。與局部滲透相比，微針處理可使鈣黃綠素的透皮速率提高4個(gè)數(shù)量級(jí)。2001年，Alza公司公開(kāi)了實(shí)心金屬微針透皮遞送抗轉(zhuǎn)錄療法寡核苷酸的研究報(bào)告。2003年，McAllister等發(fā)表了第一篇實(shí)心和中空微針輔助經(jīng)皮遞送大分子蛋白和納米顆粒的研究。2005年，Miyano等以麥芽糖為基質(zhì)，以抗壞血酸-2-糖苷為模型藥物，首次制備了可溶性微針，并報(bào)道了可溶性微針在經(jīng)皮遞送藥物中的應(yīng)用。同年，F(xiàn)ernandes等將實(shí)心滾輪微針應(yīng)用于處理志愿者皮膚，受試者使用微針處理后皮膚緊致度增加、皺紋減少，表明微針可以用于美容等領(lǐng)域。同時(shí)，Wang等首次發(fā)表了關(guān)于中空微針提取皮膚組織間質(zhì)液并用于檢測(cè)葡萄糖的研究。該研究表明，微針可從皮膚中提取1～10μL皮膚組織間質(zhì)液，且提取得到的組織間質(zhì)液中的葡萄糖濃度與血糖濃度相近，驗(yàn)證了微針用于檢測(cè)葡萄糖濃度的可行性。此后，微針被廣泛用于遞送美容成分和大分子藥物、疫苗接種、過(guò)敏測(cè)試、腫瘤治療及生物體液采樣等領(lǐng)域。近年來(lái)，隨著微針技術(shù)的快速發(fā)展，關(guān)于微針的研究論文數(shù)量和引用頻次逐年高速增長(zhǎng)。

微針相關(guān)研究數(shù)據(jù)：（A）研究論文數(shù)；（B）引用數(shù)。數(shù)據(jù)源于Web of ScienceTM，關(guān)鍵詞為microneedle，microfabricated needle或micropatch；數(shù)據(jù)截止日期為2022年4月6日。

生物醫(yī)用微針的種類(lèi)和制備材料

（1）微針類(lèi)型

一般來(lái)說(shuō)，根據(jù)微針的結(jié)構(gòu)和給藥策略，可以將微針?lè)譃閷?shí)心微針、涂層微針、中空微針、可溶性微針及多孔微針。

（2）微針制備材料

微針的制備材料通常包括硅、金屬、玻璃、陶瓷和聚合物等。一般來(lái)說(shuō)，實(shí)心微針選用惰性的生物相容性材料，因而具有較高的機(jī)械強(qiáng)度以保證有效透皮且不會(huì)引起皮膚刺激。與之相反，涂層微針和可溶性微針一般選用水溶性的基質(zhì)材料，當(dāng)微針扎入皮膚后，基質(zhì)材料在皮內(nèi)溶解或分解從而釋放藥物，且不會(huì)產(chǎn)生皮膚毒性。此外，在微針的制備、儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中，微針基質(zhì)材料和藥物之間的相容性也是微針在使用過(guò)程中至關(guān)重要的因素。

生物醫(yī)用微針的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與使用方式

一般來(lái)說(shuō)，微針通常以平整的微針陣列方式被應(yīng)用。在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，通常的平整微針陣列難以應(yīng)用于大面積皮膚或者立體不規(guī)則皮膚。為解決上述問(wèn)題，研究人員引入了滾輪/貼片微針來(lái)治療較大面積的患病皮膚區(qū)域。

標(biāo)準(zhǔn)的滾輪微針：（a）和3個(gè)50mm寬的滾輪微針（總共480根微針）結(jié)合到一起的（b）微針設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)

雖然微針處理可以在皮膚表面產(chǎn)生臨時(shí)的液體微通道，增強(qiáng)活性成分的透皮滲透效率，但微通道的產(chǎn)生也會(huì)將皮膚暴露于外部環(huán)境中，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于皮膚屏障受損，任何外用產(chǎn)品中的微生物都可能轉(zhuǎn)移到皮膚中；因此，有必要嚴(yán)格控制微針和護(hù)膚成分的無(wú)菌性，以降低使用風(fēng)險(xiǎn)。

生物醫(yī)用微針在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

皮膚與人體其他組織器官相連，有助于遞送生物活性物質(zhì)。而微針可以穿過(guò)皮膚角質(zhì)層屏障，將活性成分直接遞送至皮內(nèi)，在活性成分遞送和疾病治療中有著良好的應(yīng)用前景。另一方面，皮膚中含有豐富的新陳代謝物質(zhì)，可以提供與健康相關(guān)的信息。利用微針提取皮膚組織間質(zhì)液，檢測(cè)皮膚組織間質(zhì)液中的新陳代謝物，可以有效地監(jiān)測(cè)機(jī)體的健康狀態(tài)。

（1）疾病治療

淺表腫瘤、瘢痕、銀屑病、皰疹、痤瘡、脫發(fā)等疾病因癥狀明顯、發(fā)病率高而備受關(guān)注。通過(guò)口服和注射等全身給藥方法遞送的藥物通常在病理部位的積累劑量有限，且不可避免地會(huì)產(chǎn)生與體循環(huán)相關(guān)的毒性反應(yīng)。如今，經(jīng)皮給藥因其天然的局部靶向性已被廣泛應(yīng)用于各種皮膚病的治療。然而，由于皮膚角質(zhì)層的阻礙作用，藥物的透皮能力通常不理想，從而導(dǎo)致經(jīng)皮給藥的治療效果較差。而微針可通過(guò)透皮過(guò)程中產(chǎn)生的可逆微通道將治療藥物直接遞送到病灶部位，大幅提高藥物的遞送效率，從而顯著增加其療效。

微針介導(dǎo)的脂質(zhì)體包覆的順鉑納米顆粒用于癌癥治療

葡萄糖響應(yīng)性微針遞送胰島素，調(diào)節(jié)血糖水平用于治療1型糖尿病 （2）分子檢測(cè)

一般來(lái)說(shuō)，用于快速檢測(cè)（POCT）的生物傳感器可以通過(guò)分析體液（如尿液、唾液、汗液、眼淚、組織間質(zhì)液（ISF）和血液）來(lái)監(jiān)測(cè)醫(yī)學(xué)相關(guān)信號(hào)。其中，ISF由血液經(jīng)毛細(xì)血管過(guò)濾形成，經(jīng)淋巴管清除，其組成成分與血液存在較高的關(guān)聯(lián)性。因此，ISF是臨床診斷中替代血液的理想選擇。此外，ISF無(wú)凝血特性，在連續(xù)監(jiān)測(cè)中具有良好的適用性，且組織間質(zhì)液對(duì)局部組織變化敏感性高，尤其是對(duì)于局部皮膚病如黑色素瘤等。微針可以刺穿皮膚角質(zhì)層從而獲取皮膚組織間質(zhì)液用于生物標(biāo)志物的檢測(cè)，降低了取樣過(guò)程中的刺穿深度（從1000～2000μm降到100～800μm），減少了患者的不適和抽血時(shí)產(chǎn)生的疼痛感，以一種非侵入的方式來(lái)監(jiān)測(cè)健康狀態(tài)。

基于絲素蛋白/D-山梨糖醇微針的微創(chuàng)葡萄糖電化學(xué)生物傳感器的示意圖

體內(nèi)鉀離子濃度的檢測(cè)：（A）微針貼片示意圖；（B）不同涂層對(duì)微針的改性；（C）插入皮膚的微針貼片示意圖

生物醫(yī)用微針的研究和應(yīng)用前景展望

微針是一種極具前景的透皮給藥技術(shù)，具有微創(chuàng)性、局部/全身治療的靈活適用性和易處理性等優(yōu)點(diǎn)。在過(guò)去的二十多年里，微針在大分子藥物遞送、疾病診斷和生物傳感等方面均取得了巨大進(jìn)展。

在藥物遞送方面，微針可以根據(jù)病理或外界信號(hào)智能激活和自我調(diào)節(jié)。這類(lèi)響應(yīng)性微針在疾病治療中具有巨大的價(jià)值，適用于調(diào)節(jié)代謝和慢性病的長(zhǎng)期居家管理，如糖尿病。此類(lèi)疾病往往需要精確和重復(fù)給藥，而刺激響應(yīng)性微針恰恰可以滿(mǎn)足這一點(diǎn)。另外，開(kāi)發(fā)一些需外部觸發(fā)信號(hào)（光、熱、電、磁等）的刺激響應(yīng)性微針，可以促進(jìn)小型化、信息化的可穿戴設(shè)備產(chǎn)生。盡管刺激響應(yīng)性微針在經(jīng)皮給藥方面取得了巨大進(jìn)展，但仍存在與藥代動(dòng)力學(xué)、儲(chǔ)存條件、外部運(yùn)動(dòng)安全性及皮膚刺激相關(guān)的局限性。此外，刺激響應(yīng)性微針雖然在小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出較好的治療效果，但在大型動(dòng)物甚至人體中的療效還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

微針在生物傳感方面也表現(xiàn)出巨大的潛力，在疾病預(yù)防和診斷方面發(fā)揮著重要作用。ISF作為一種新興的生物標(biāo)志物來(lái)源，可被微針生物傳感器以微創(chuàng)方式檢測(cè)，在患者的個(gè)性化診斷和家庭監(jiān)測(cè)方面具有廣泛的應(yīng)用前景。理想的微針生物傳感器應(yīng)具有良好的分析檢測(cè)性能，包括準(zhǔn)確性、選擇性、靈敏度和重現(xiàn)性。此外，微針還可以與集成微型傳感器結(jié)合，通過(guò)可編程電路分析和處理數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)傳輸至手機(jī)或電腦等外部設(shè)備，并根據(jù)設(shè)備的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)狀態(tài)（包括血糖、體液pH、電解質(zhì)水平、體溫等）反饋患者所需的精確藥物劑量信息。另一方面，一些特殊的生物結(jié)構(gòu)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也發(fā)揮著重要作用，研究、學(xué)習(xí)和模仿自然生物結(jié)構(gòu)對(duì)促進(jìn)疾病治療或改進(jìn)微針工業(yè)產(chǎn)品設(shè)計(jì)具有重要意義。

綜上所述，隨著微細(xì)加工技術(shù)的快速發(fā)展及當(dāng)今社會(huì)對(duì)便攜式智能設(shè)備的迫切需求，相信在不久的將來(lái)，微針還可以在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用之外給人們帶來(lái)意想不到的收獲。