藥物性肝損傷（Drug-Induced Liver Injury， 簡稱DILI）是指應用治療劑量的藥物時，肝臟藥物毒性損害或發生過敏反應引起的疾病。據世界衛生組織統計，藥物性肝損傷已上升為全球死亡原因的第5位。目前大約有1100多種藥物可能會造成肝損傷，大部分為不可預期性的肝損傷，發生率為1/100，000~10，000。隨著我國醫藥事業的方興未艾，近十幾年來新藥、保健品、減肥藥層出不窮，藥物在臨床實踐中的運用也日益常見。藥物性肝損傷已經不僅僅是流行病學研究的對象，同時也成為臨床醫學安全性研究的重要內容之一。

　　根據國際醫學組織委員會CIOMS在1989 年提出、美國FDA在 2001年更新修正的結果，肝損傷的明確定義是：丙氨酸氨基轉移酶（Alanine Aminotransferase， 以下簡稱ALT）超過正常值上限（Upper Limit of Normal， 以下簡稱ULN）3倍、堿性磷酸酶（Alkaline Phosphatase， 以下簡稱ALP）超過ULN2倍、或者膽紅素（Bilirubin， 以下簡稱BILI）超過正常值上限2倍并伴有ALT或ALP的上升。此外，天門冬氨酸氨基轉移酶（Aspartate Aminotransferase， 以下簡稱AST）也是一個評價肝損傷及肝毒性的重要依據。由此可知，在藥物性肝損傷的臨床診斷中，多種實驗室化驗結果的定量解讀和綜合分析至關重要。

　　美國學者Hyman Zimmerman博士更是旗幟鮮明地提出著名的Hy’s規則（Hy’s Law），即當藥物性肝損傷出現ALT〉=3ULN且BILI〉=2時，通常提示預后不良。在無膽道梗阻的情況下即使停用相關藥物，死亡率依然可能達到 10%及以上。這一規則已成為美國FDA新藥研發評估中評價肝毒性的參考標準，也是眾多醫藥研究工作者信賴的醫學判斷準則之一。

　　為了進一步簡化臨床試驗數據的安全性審查，縮短昂貴和繁瑣的藥物開發過程，越來越多的藥監局評審員、CRO公司統計師、醫院醫生、流行病學家等都開始運用新型圖形化工具來協助進行藥物性肝損傷的臨床診斷。

　　下面就是擷取兩個典型的應用小案例，與有興趣的讀者分享，它們基于臨床試驗研究數據，運用SAS公司面向生命科學領域的新一代數據分析平臺——JMP Clinical軟件實現的，JMP Clinical可以幫助縮短昂貴而繁瑣的藥物開發過程，已被FDA，SFDA所采用。

　　第一個圖形是Hy’s規則示意圖，其中的紅色圓點代表服用新藥的受試者，藍色三角形則代表服用安慰劑的受試者；X軸代表以2為底的ALT/ULN的對數值，Y軸則代表以2為底的BILI/ULN的對數值。根據Hy’s規則，我們在值為1.58496的X軸和值為1.00的Y軸上分別增加了一條參考線。這樣，整個坐標系被劃分成四個象限。其中，第一象限的丙氨酸氨基轉移酶和膽紅素兩個指標都很高，達到Hy’s規則的參考標準，是嚴重不良事件發生的地點；第三象限的丙氨酸氨基轉移酶和膽紅素兩個指標都較低，相對比較安全；第二和第四象限的丙氨酸氨基轉移酶和膽紅素兩個指標中某一個很高，另一個較低，但也值得引起重視。

　　這樣一來，我們就可以直觀地發現：由NIC.15這種新藥引起的藥物性肝損傷非常嚴重，因為在圖中在第一象限有受試者出現，且出現的受試者都服用了這種新藥，而在第二、第四象限中出現的受試者大部分也都服用了這種新藥，安慰劑受試者的化驗結果則比較正常，大部分都集中在第三象限。

　　圖1：基于JMP Clinical軟件的Hy’s規則示意圖。

　　第二個圖形是受試者化驗指標的變化趨勢圖，其中的紅色圓點代表服用新藥的受試者，藍色圓點則代表服用安慰劑的受試者；X軸代表丙氨酸氨基轉移酶的化驗結果，Y軸則代表膽紅素的化驗結果。從醫學統計學的角度上講，這是一張加入了時間維度信息的動態散點圖，能夠以數字動畫的形式反映受試者的病理特征在服用藥物期間發生變化的情況以及新藥組與安慰劑組的變化比較。

　　這樣一來，我們就可以直觀地發現：在眾多受試人群中，編號為 141063、321012、282031和141058的四位新藥受試者服用NIC.15后產生了嚴重不良反應，兩個與藥物性肝損傷相關的化驗指標均顯著上升，需要重點關注，應當立即停藥，并采取其他合適的治療手段。同時，這一現象再一次表明新藥NIC.15會引起嚴重的藥物性肝損傷，其臨床安全性隱患的存在不容置疑。

　　圖2：基于JMP Clinical軟件的受試者化驗指標變化趨勢圖。