隱匿在生命背后的語言——探索基因測序的應用邊界

大家好，我是張大可，來自中國科學院北京基因組研究所。今天我跟大家分享的題目是：隱匿在生命背后的語言——探索基因測序的應用邊界。

在很多人眼里基因測序是一個確定 DNA 組成、剪輯序列組成的技術活兒，好像對人的衣食住行難以產生立竿見影的效果，也有人認為基因測序是在解讀生命的天書，這本天書似乎能夠解決生命過程中所有的問題，那是不是這樣呢？今天我們討論的就是，基因測序在生活中的應用邊界。

基因工作者在破解什么？

目前基因檢測市場的繁榮背后經歷了幾十年、上百年，以及幾代科研工作者的不懈努力。提到醫學領域的應用不可避免地會提及人類基因組計劃。

這個起始于 1999 年、完成于 2003 年涉及中美六國科學家共同完成的計劃，歷時 10 多年、投資 30 億美元才獲得了人的第一份基因組草圖。隨著時間的前進、技術的進步、成本的下降，今天我們可以在不到一周的時間內獲得這份草圖，其花費只不過是 500 美元。

這份草圖里面涵蓋了大量的遺傳信息，記載了人進化過程中的所有經歷，包括從單細胞向多細胞生物的演化、從海洋的生命到陸地生命的演變、從有尾動物到無尾動物的改變。

圖 | 人類胚胎 0-8 周的 23 個階段（來源：embryology.med.unsw.edu.au）

在 60 天胚胎演化周期中，人的進化過程在胚胎發育早期被精確重演，這個過程背后是生命的語言在控制。遺傳語言掌握著復雜而又精密的人體系統，這個系統的基本單元是細胞，我們有 200 多種細胞，構成了 4 種基本的組織，形成了 12 種器官，這些復雜的系統構成了整個人體。

基因工作者獲得了人類的遺傳基因編碼，其實只邁出了自我解碼的第一步，我們整體的工作可以用一句話簡單概括，就是完成對生命語言的逆向工程。我們需要判斷到底有多少基因，它們在細胞里面扮演什么樣的角色、發揮什么樣的功能，能有哪些因素調控它們的功能促使它們協同完成某一項工作，以及它們多努力地完成這項工作。

此外，人和人之間大概有千分之一的遺傳差異，這個遺傳差異會造成你我在高矮胖瘦、疾病發生風險上的不同，這些遺傳差異是怎樣影響細胞的整個活動，同時影響疾病發生的呢？就是我們需要做并且不斷探索基因檢測應用邊界的基礎性工作。

（圖片來源：Pixabay）

人體的研究是需要經過嚴格的倫理審查的，我們不能在人體上直接進行各種各樣的嘗試，最簡單的一個方法其實是在疾病的診療當中積累大量的證據，積累基因和疾病發生關系之間的相關性的證據。

截止現在全球的科學家已經在 ClinVar 數據庫中積累了 50 萬條以上的基因導致疾病或者性狀改變的信息，利用這些信息我們對遺傳病的診斷有了更為精確的了解。千分之一的遺傳差別會導致遺傳疾病的風險，科學家們把相應的研究綜合在了 GWAS Catalog 數據庫中，目前市面上采用的基因檢測產品中涉及疾病風險評估的部分，大多采納的是這個數據庫中的研究結果。

腫瘤的發生是基因變化導致的，為了了解其中的規律科學家們目前收集了接近 40 種、超過 30000 例樣本的組織進行各個角度的分析并存在 TCGA 基因數據庫中，通過數據庫中大量的科研素材，可以知道腫瘤發生的規律、分析它們對疾病的影響同時研發出更好的治療方案。

現在測序技術的進步以及成本的下降，使得我們可以一個個細胞地去看生命語言的變化對細胞行為的影響。對疾病的理解也可以漸漸深入到某一小組細胞的變化對疾病的影響，從而能設計出更好的藥物來減少藥物的毒副反應，甚至可以改變細胞的命運，實現組織和器官的再生。

（圖片來源：Pixabay）

對于遺傳的研究進程其實還很短暫，如果把 1900 年重新發現孟德爾定律作為現代分子遺傳學的開端，至今為止才不過 120 年的歷史，我們進行大規模基因組群研究的歷程也不過短短 20 年，相比于億萬年的進化歷程來說這個研究的歷程還十分短暫、積累也十分有限。

不過我們已經取得了日新月異的研究進展，使得大家在市面上可以看到紛繁復雜的基因檢測產品，涵蓋基因疾病風險的評估、藥物基因組學、法醫、祖源等各個方面，深刻地顛覆了目前的醫學診斷領域。

把生老病死的生命歷程作為一個時間軸去看這些基因檢測產品，從出生我們可以接觸到新生兒的篩查，在育齡夫婦結婚的時候可以攜帶者的篩查，在出現腫瘤之后可以做腫瘤相關的基因檢測，以及會做一些腫瘤免疫、治療相關的評估，這些基因檢測產品其實涵蓋生命周期的整個歷程。

基因檢測靠譜嗎？

大家覺得我是做基因研究的，碰到我脫口而出第一個問題就是基因檢測靠譜嗎？這個問題其實可以歸納為基因檢測準不準？最核心的一點是要了解遺傳因素在提問者關心問題中的貢獻大小。

傳統來說遺傳病發生的原因大多是基因的變化，檢測到的基因的改變有助于遺傳病的診斷，比如復雜的疾病比如常見的心腦血管疾病，其實遺傳因素對整個疾病發生的貢獻只占 20% 到 30%，那做相應的基因風險評估，預測準確性十分有限。

市場上涉及遺傳病、腫瘤診療和藥物的基因檢測產品，因為檢測的對象比較明確從而產生的結果也比較明確，所以整體給人一種很靠譜的感覺。基于 DNA 測序判斷個體的特征、判斷微生物的來源，也是非常直接的對其基因序列特征的檢查，這種檢測的針對性非常強，也給人很靠譜的感覺。

以上所有的檢測其實都在分析一個既成的事實，也就是這個改變已經發生而且產生了相應的后果。再舉兩個例子，一個是在孕期接觸到的無創產前篩查，這需要抽取孕婦的外周血去看胎兒釋放出來的 DNA 是否有異常，那么胎兒已經在母體當中孕育而成，我們不是在分析這個孕婦孕育一個異常胎兒的風險。

圖 | NIPT 無創產前篩查（來源：illumina 官網）

又比如像腫瘤的液體活檢，在外周血中尋找來自腫瘤的信息標記物，包括它的 DNA 、釋放的外泌體和凋亡小體等，這些都是體內已經產生了腫瘤之后尋找的蹤跡，而不是對產生腫瘤的風險評估。

評估一個技術是不是靠譜在我看來需要從四個角度切入。

第一，它是不是具有扎實的理論基礎；第二，它的研究進展能不能支撐它在目前市場上的應用；第三，它有什么樣的技術平臺，各個技術平臺的優缺點是什么，局限性在哪里；第四，應用技術解決問題的時候，背后支撐的團隊是不是有足夠的經驗去分析解決各種意想不到的問題。

然而那些都不是目前來自于市場上最大的質疑，最大的質疑是基因檢測對未來事件的預測，也就是基因疾病風險的評估。2018 年《麻省理工科技評論》曾經把基因檢測作為疾病風險評估的工具，列為最有潛力的十大技術進展之一，但是給它起了一個具有調侃意味的名字——基因占卜，意味著雖然承認了這個技術應用的廣泛前景，但對里面的不確定性也有不踏實的感覺。

（圖片來源：麻省理工科技評論）

疾病風險的評估的確對傳統的遺傳病診斷觀念造成了非常大的沖擊。

遺傳病患者的家屬通常有多個個體發病，而且多個個體可能都是由同一個或兩個致病突變導致的。但是疾病風險評估用到的基因改變有很多，每一個風險的存在并不一定導致疾病的發生，這種風險只是一種概率，這種概率和可能性在人類認知系統中僅僅是一種相關性而不是明確的因果，這種不確定性帶給大家一種不靠譜的感覺，是對人類認知感受的沖擊。

人在進化過程中需要做很多決策，包括某一個果子吃不吃、某一個蟲子碰不碰，這些都可能會直接影響到個體是不是在惡劣的自然環境當中存活下來，我們需要立刻知道這個判斷和選擇的結果，偏重即時反饋和明確的因果關系。

隨著人類壽命的延長，從建國前三十多歲的壽命，延長到建國后七十多歲的壽命，在整體生命過程當中需要做大量的選擇和決策，這些決策很多時候都不能即時看到效果。疾病預防就好比在高速路上駕駛一輛汽車，想要安全地從起點到終點，其實不僅僅需要對每一個異常情況做準確地判斷，同時也要堅持安全行車規則。

所以在人一生中所要遵循的就是始終讓自己做出疾病風險比較小的決定，雖然很難說這種決定一定會導致一個結果，但是它會極大地降低發生疾病的概率。我們要做的是每個人正確地面對疾病發生的風險，不過于焦慮。

同時科研界要做的是把風險研究的基礎做得更扎實、更準確、更好地指導人們的健康生活。相信通過科研界的不斷進展和在市場上基因檢測產品的不斷嘗試，以及人類群體作為一個整體在基因研究領域的不斷進展，最后大家能達到一個狀態，那就是古希臘特爾斐神廟上的一句格言：認識自己。