癌癥轉移，是造成全球癌癥死亡的主要原因。如果能夠早期發(fā)現(xiàn)腫瘤及其轉移，將顯著提高癌癥的存活率。

來自麻省理工學院（MIT）科赫綜合癌癥研究所的研究人員描述了一種能夠靶向腫瘤和轉移灶的新方法。該成果發(fā)表在 2019 年 5 月 6 日出版的《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。

惡性腫瘤細胞從原發(fā)病灶擴散到身體其他部位，稱為癌癥轉移。預測癌細胞何時會脫離原發(fā)腫瘤，以及它們將在體內形成新病灶的位置，是非常具有挑戰(zhàn)性的。科學家們也迫切需要開發(fā)用于腫瘤成像、診斷和治療，特別是識別早期病變和轉移的新方法。

然而，預測癌細胞何時會脫離原發(fā)腫瘤，以及它們將在體內形成新病灶的位置，是非常具有挑戰(zhàn)性的。科學家們也迫切需要開發(fā)用于腫瘤成像、診斷和治療，特別是識別早期病變和轉移的新方法。

之前科學家們專注于腫瘤細胞本身的嘗試，通常被證明是行不通的，因為癌細胞容易突變，拿它們當作靶標，往往很快就失去了目標。

不同的是，這次研究人員決定將細胞外基質（ECM）周圍的結構作為靶子。

細胞外基質是圍繞正常細胞和癌細胞的蛋白質網(wǎng)絡，是腫瘤細胞微環(huán)境的重要組成部分。細胞外基質能夠為細胞生長和存活提供信號，在腫瘤生長和進展中也起到重要作用。

當研究人員研究腫瘤細胞微環(huán)境時，他們發(fā)現(xiàn)某些蛋白質在腫瘤和其他疾病部位周圍的區(qū)域很多，但在健康組織中卻沒有。

麻省理工學院 Daniel K. Ludwig 癌癥研究教授 Richard Hynes 表示，與腫瘤細胞本身不同，更重要的是這些 ECM 蛋白在癌癥發(fā)展過程中不會發(fā)生變異。靶向 ECM 提供了一種更好的方法來攻擊腫瘤細胞轉移，而不是試圖首先防止腫瘤細胞自身擴散，因為癌細胞通常在患者被診斷住院時就已經(jīng)轉移了。

為此，研究人員開始開發(fā)一種免疫試劑庫，尋找相對微小的納米抗體，以專門靶向這些 ECM 蛋白。研究人員認為，如果這些納米抗體可以部署在癌癥患者身上，它們可能會借助成像技術來顯示腫瘤細胞的位置，甚至可以提供藥物的有效載荷。

這其中有一種來自于羊駝的納米級抗體，相當于人體抗體的小型化版本，僅由兩條重蛋白鏈組成，而不是由兩條輕鏈和兩條重鏈組成。Hynes 認為，衍生自這些僅有重鏈的納米抗體，包含比常規(guī)抗體小得多的單一結合域。以這種方式，納米抗體能夠比常規(guī)抗體更深地滲透到人體組織中，并且在治療后可以更快地通過循環(huán)系統(tǒng)清除。

為了開發(fā)納米抗體，該團隊首先用來自結腸直腸癌或乳腺癌轉移的人類患者樣品的 ECM 蛋白混合物或富含 ECM 的制劑，賦予羊駝免疫性。然后，他們從羊駝血細胞中提取 RNA，擴增納米抗體的編碼序列，并生成特異性抗 ECM 納米抗體的文庫。

之后研究人員進行實驗，證明了使用靶向稱為 EIIIB 蛋白質片段的納米抗體技術的有效性，該蛋白靶標在許多腫瘤 ECM 中是普遍的。

圖 | 抗體

當研究人員將附著放射性同位素的納米抗體注射到患有癌癥的小鼠體內，并使用非侵入性 PET/CT 成像（臨床上使用的標準技術）掃描小鼠時，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤和轉移灶清晰可見。也就是說，通過這種方式，納米抗體可用于幫助對腫瘤和轉移瘤進行追蹤成像。

Hynes 表示，同樣的技術也可用于為腫瘤或轉移腫瘤提供治療方法。“我們幾乎可以將任何我們想要的東西偶聯(lián)到納米抗體上，包括藥物等。對腫瘤和轉移灶的成像證明了這種納米抗體非常有用，但更重要的是它用于靶向腫瘤治療劑的能力。”

不僅是腫瘤，其他疾病包括心血管疾病、炎癥和纖維化疾病，ECM 都有類似的蛋白質變化。因此，相同的技術也可用于治療患有這些疾病的人。

在上個月同樣發(fā)表在 PNAS 上的一篇論文中，研究人員就使用該技術開發(fā)基于納米抗體的 CAR-T 細胞療法，以幫助 CAR-T 細胞療法在實體瘤中發(fā)揮作用。

CAR-T 細胞療法在治療血液癌方面已經(jīng)被證明是成功的，但一直以來，它在實體瘤治療方面效果較差。通過靶向腫瘤細胞的 ECM，基于納米抗體的 CAR T 細胞能夠集中在腫瘤的微環(huán)境中，并成功地減少其生長。

普林斯頓大學分子生物學教授 Yibin Kang 表示，ECM 已經(jīng)被認為在癌癥進展中發(fā)揮著至關重要的作用，但很少有基于癌癥 ECM 特殊性診斷或治療方法的研究。

“Hynes 及其同事的工作在這一領域開辟了新天地，展示了針對癌癥 ECM 蛋白特定異構體的納米抗體的高靈敏度和特異性，”Kang 說，“這一發(fā)現(xiàn)為早期發(fā)現(xiàn)癌癥和轉移，對治療反應進行敏感監(jiān)測以及向腫瘤特異性輸送抗癌藥物提供了可能。”

接下來，研究人員將進一步開展納米抗體治療腫瘤和轉移的技術。