糖尿病是威脅人類健康的最惡性的慢性疾病之一。對于糖尿病患者的不當干預可能會導致其出現突發性低血糖，并增加其出現并發癥的風險。因此，準確檢測患者的血糖水平對改善患者的血糖管理至關重要。過去二十年來，持續葡萄糖監測（CGM）設備已取得了長足的進展。CGM設備可以向糖尿病患者提醒持續高血糖并預警低血糖，是實現閉環血糖控制的不可或缺的設備。此外，近年來，健康人群也開始采用CGM設備來改善飲食習慣，以實現健康和減重目標，展示了技術驅動的新生活方式。

然而，現有的可穿戴CGM設備仍然面臨著一系列亟待解決的問題。例如，傳感器植入過程中的疼痛會降低患者的依從性，從而限制CGM設備的廣泛使用。一種新興的解決方案是開發完全集成和微創技術來減輕疼痛。一種有前景的技術是使用長度約為1 mm的微針檢測間質液（ISF）中的葡萄糖水平，以間接反應患者的血糖水平。目前，有兩種常見的方法可以用于將葡萄糖傳感器與微針集成，但都存在挑戰。一種方法是直接將傳感器制造到微小的針上，但這對微加工技術提出了挑戰。第二種方法是通過擴散緩沖層將傳感器與空心微針連接起來，其中受控擴散和良好界面穩定性至關重要，尤其是在運動中。

除了上述問題，人們還在追求具有新特性的傳感器，以用于未來的精準糖尿病保健。在這種情況下，有機電化學晶體管（OECT）因能夠協同利用電化學和晶體管放大器以獲得更好的傳感質量而脫穎而出。至今，對基于OECT的葡萄糖生物傳感器的研究主要集中在增強傳感器的放大能力、機械可伸展性和操作穩定性上。盡管科研人員已經對OECT葡萄糖生物傳感器進行了廣泛的研究，但因為缺乏系統級開發策略，基于OECT葡萄糖生物傳感器的可穿戴CGM設備的可行性尚未得到驗證。此外，為了確保作為下一代CGM設備的競爭力，OECT葡萄糖傳感器必須與微型化的讀出系統集成，以提高可穿戴性，并采用微創取樣技術來減輕皮膚穿透過程中的不適。

為解決上述問題，來自香港大學和浙江大學的研究人員提出了一種基于OECT技術（OECT-CGM）的可穿戴持續葡萄糖監測系統。這種緊湊的、硬幣大小的、完全集成的、無線OECT-CGM系統包括以下關鍵組件：（i）一個用于信號放大的OECT葡萄糖生物傳感器；（ii）一個用于ISF采樣的微針陣列；以及（iii）一種用于改善皮膚-設備界面并增強傳感可靠性的含酶水凝膠。與基于電化學傳感技術的傳統CGM系統相比，OECT-CGM系統可以提供改進的抗噪能力和按需可調的靈敏度和分辨率，這對于可穿戴應用至關重要。此外，該研究提出了一種自校準方法，以幫助評估OECT傳感器的實時狀態。最后，該研究展示了OECT-CGM系統在體內外監測葡萄糖水平的可行性。相關研究成果近期以“Coin-sized, fully integrated, and minimally invasive continuous glucose monitoring system based on organic electrochemical transistors”為題發表在Science Advances期刊上。

OECT-CGM系統的設計原理

OECT-CGM系統包括以下組件：（1）空心微針貼片；（2）具有粘附性的含酶柔軟水凝膠膜；（3）基于OECT的葡萄糖傳感器；（4）微型讀出系統（PERfECT）；以及（5）三維（3D）打印的樹脂封裝層。其中，微針作為ISF和OECT傳感器之間的微創橋梁。具有粘附性的含酶水凝膠膜夾在微針貼片和OECT葡萄糖傳感器之間，在運動過程中增強界面穩定性。ISF中的葡萄糖分子利用濃度梯度通過微針和水凝膠擴散到OECT生物傳感器。水凝膠膜通過構建聚丙烯酰胺（PAAm）和Na?褐藻酸鹽的相互穿透網絡（IPN）結構而合成。這種雙網絡（DN）水凝膠進一步負載了用于葡萄糖檢測的GOx。PERfECT系統記錄了OECT的電流，可以與手機通信。此外，研究人員使用可折疊的柔性印刷電路板（fPCB）連接器作為電源線，方便OECT傳感器與PERfECT系統之間的連接。上述疊加策略最小化了OECT-CGM系統的物理尺寸（寬度和長度），優化了其可穿戴性。

圖1 OECT-CGM系統的概念和設計原理

OECT葡萄糖傳感器的制備和表征

如圖2所示，研究人員在柔性聚酰亞胺（PI）基底上制備OECT葡萄糖傳感器，并采用“背對背”的設計，將柵極電極置于背面，通道置于基底的前面，從而避免了區域競爭，并減少了在柵上生物受體修飾過程中通道交叉污染的風險。研究人員通過循環傳輸曲線驗證了制備的器件的操作穩定性。器件在循環測量后觀察到了可忽略的偏移，展現了傳感器在生物傳感方面的良好的穩定性。

圖2 基于OECT的葡萄糖傳感器的制備和表征

可穿戴OECT讀出系統的設計

緊湊輕便的讀出系統是構建可穿戴傳感器的重要組成部分。因此，該研究開發了一個硬幣大小的讀出系統（PERfECT，尺寸為1.5 cm × 1.5 cm × 0.2 cm，重量為0.4 g），與智能穿戴設備無縫集成。PERfECT系統的邏輯圖如圖3B所示。潛在控制模塊接受來自微控制器單元（MCU）的命令，以控制Vg和Vds，步長可達2 mV，以精確表征OECT傳感器的動態行為。電流監視模塊可讀取Ids，檢測限為1 nA，使PERfECT在施加Vg和Vds并讀取Ids時具有可比較的分辨率，與實驗室使用的源測量單元相當。

圖3 具有高抗噪能力、可調靈敏度（分辨率）和自校準能力的全集成OECT葡萄糖傳感平臺

OECT-CGM的體外驗證

為了驗證OECT-CGM系統，研究人員將其與市售CGM系統（Dexcom G6）進行了比較。市售CGM系統包括一個長度約為2.0厘米的基于針頭的傳感器、一個粘貼片、一個支撐框架和一個無線數據傳輸器。OECT-CGM系統包括一個微針陣列，微針長度為1.0毫米，一個粘合層，一個OECT葡萄糖傳感器和PERfECT讀出系統。如圖4H所示，OECT-CGM系統顯示出與市售CGM系統可比的結果，但OECT-CGM系統體積更小（1.5 cm × 1.5cm），并且重量更輕。此外，OECT-CGM系統存在約8分鐘的響應延遲，這歸因于水凝膠中葡萄糖分子的擴散延遲。OECT-CGM系統的平均絕對相對差（MARD）值約為15％，表明其具有未來實際應用的潛力。

OECT-CGM的體內驗證

最后，研究人員使用大鼠進行了OECT-CGM的體內驗證。為了誘導高血糖狀態，給大鼠注射葡萄糖溶液，以操控其血糖水平。在達到峰值后，血糖水平自動恢復到正常范圍。大鼠在注射葡萄糖溶液后約1小時內顯示出約16毫摩爾的峰值血糖水平。在250分鐘內監測了血糖水平，并將結果與市售CGM系統進行了比較。盡管有輕微波動，但兩個傳感器的趨勢在2至16毫摩爾的檢測范圍內顯示出良好的一致性，表明OECT-CGM對于體內應用具有有效性和可靠性。

圖4 完全集成的OECT-CGM原型和體內評估

綜上所述，該研究提出了一個硬幣大小的全集成可穿戴OECT-CGM系統。該系統將OECT生物傳感器、微針和擴散性水凝膠有機地結合在一起，并分別進行了優化，以實現無縫集成和可定制的生物傳感。此外，研究人員進行了體外和體內實驗，評估了OECT-CGM系統未來在個性化和精準糖尿病保健中的可行性。與傳統的血糖監測系統相比，OECT-CGM系統具有抗噪能力強、靈敏度和分辨率可調、佩戴舒適等特點，可為未來的精準糖尿病醫療提供個性化的血糖監測。

論文鏈接： https://doi.org/10.1126/sciadv.adl1856