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?黑色素瘤是一種高度惡性腫瘤，死亡率高，治療難度大。目前黑色素瘤的治療通常包括手術切除、冷凍治療和化療，但這些標準治療大多存在易損傷正常組織、引起瘢痕、疼痛和感染等副作用。為了克服這些局限性，人們開發了不同的透皮給藥系統，具有給藥方便、可持續釋放藥物等特點。但由于堅固的皮膚角質層屏障（10 μm~ 20 μm）和真皮內缺乏血管，導致大多數透皮給藥系統的藥物透過效率較低，且單一療法對癌癥的治療效果不理想。這些問題明顯限制了癌癥的透皮治療應用。

為解決上述問題，中國海洋大學趙峽教授團隊在《ACS Applied Materials & Interfaces》期刊上發表了題為“Photothermal and Acid-Responsive Fucoidan-CuS Bubble Pump Microneedles for Combined CDT/PTT/CT Treatment of Melanoma”的研究工作。該團隊報道了一種新型響應性巖藻多糖硫化銅氣泡泵微針（BPMN-CuS/DOX）。通過將碳酸氫鈉（NaHCO?）嵌入到負載巖藻聚糖硫化銅納米粒（Fuc-CuS NPs）和阿霉素（DOX）的微針系統中（圖1a），可以使微針在酸性腫瘤微環境中產生CO?，促進藥物滲透，并使藥物在腫瘤部位響應性釋放。BPMN-CuS/DOX通過將化學動力學療法（CDT）、光熱療法（PTT）與化療（CT）的結合，有效克服了單一療法的局限性，顯著增強了抗黑色素瘤的療效（圖1b）。

圖1負載Fuc-CuS NPs和DOX的響應性氣泡泵微針用于黑色素瘤治療的示意圖

該團隊利用巖藻聚糖作為穩定劑制備了Fuc-CuS NPs，并證明其在酸性和近紅外光照條件下，可明顯產生活性氧（ROS）和消耗谷胱甘肽（GSH）。Fuc-CuS NPs具有39.77%的光熱轉化效率，循環光實驗證明其穩定性良好。將NaHCO?嵌入到負載Fuc-CuS NPs和DOX的微針系統中，構建了一種氣泡泵微針（Bubble pump microneedles，BPMNs）。透皮釋放實驗證明，在pH=5.5條件下，BPMNs對荷載的釋放量達77%，而在中性環境只有21%，表明BPMNs具有良好的酸響應性。

圖2 酸環境和熱反應能有效促進Fuc-CuS NPs誘導產生ROS和消耗GSH

圖3Fuc-CuS NPs光熱響應性評價

為證明BPMNs促進藥物滲透效果，研究人員以水凝膠模擬皮膚組織發現藥物的穿透深度從350.24 μm± 3.49 μm（0 min）增加到469.83μm± 1.07 μm（30min），表明NaHCO?產生的CO?氣泡顯著加速了藥物的擴散。用豬皮研究了負載不同量NaHCO?（0%、10%、25%，w/w）的BPMNs縱向穿透深度，結果顯示BPMN組的穿透深度較無NaHCO?的微針組顯著增加。

審核編輯：劉清

圖4?BPMNs可促進藥物深層滲透 ?

對Fuc-CuS NPs與DOX聯合作用效果以及作用機制進行了驗證。在體外，Fuc-CuS NPs和DOX聯合光照組（DOX/CuS+L）表現出更強的細胞毒性作用。機制研究發現，DOX/CuS+L組可產生高水平的ROS。實驗證明，低劑量DOX不僅能通過干擾細胞核中核酸合成引發癌細胞的凋亡，而且可以通過影響線粒體提高H?O?含量來增強Fuc-CuS NPs介導的CDT，進而觸發腫瘤細胞死亡。

圖5 體外抗腫瘤作用評價 ?

以荷黑色素瘤小鼠作為疾病模型，評價BPMN-CuS/DOX抗腫瘤效果。BPMN-CuS/DOX在近紅外光照下，對腫瘤具有顯著的抑制作用。腫瘤組織切片結果顯示，與BPMN-DOX組和BPMN-CuS加光照組相比，BPMN-DOX/CuS加光照組腫瘤細胞損傷和凋亡明顯，壞死程度更嚴重，表明BPMN-CuS/DOX通過將CDT、PTT與CT相結合，顯著增強了抗黑色素瘤療效。

圖6?體內抗腫瘤作用評價 ?

綜上所述，該研究設計并構建了一種氣泡泵微針系統，將這種微針插入皮膚，NaHCO?暴露于酸性腫瘤微環境中可產生CO?氣泡，促進藥物的主動遷移。Fuc-CuS NPs具有明顯的類芬頓反應催化活性和光熱特性。低劑量DOX不僅通過化療誘導細胞凋亡，還可增加細胞內H?O?含量使ROS持續產生。BPMN-CuS/DOX通過CDT、PTT和CT的結合，在體內外均顯著抑制了黑色素瘤的生長。有效解決了藥物透皮效率低、單藥治療效果不佳的問題，為實現更為有效、方便和安全的經皮腫瘤治療提供了新思路。

論文鏈接： https://doi.org/ 10.1021/acsami.3c08368 延伸閱讀： 《給藥應用的微針專利態勢分析-2020版》《腫瘤免疫治療領域初創公司調研》《癌癥診斷初創公司調研-2020版》