分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬對(duì)于研究小分子和大型生物分子系統(tǒng)的構(gòu)象移動(dòng)性非常有用，但對(duì)于MD力場(chǎng)預(yù)測(cè)的構(gòu)象能量和分布的準(zhǔn)確性仍存在疑慮。有令人鼓舞的跡象表明，MD可以合理預(yù)測(cè)構(gòu)象之間的轉(zhuǎn)變時(shí)間尺度，但這一成功必須得到驗(yàn)證：除了少數(shù)例外，力場(chǎng)參數(shù)通常設(shè)定為重現(xiàn)熱力學(xué)性質(zhì)和量子力學(xué)能量，而不是構(gòu)象轉(zhuǎn)變的速率或停留時(shí)間。隨著開發(fā)出具有正確自擴(kuò)散和粘度的新水模型，以及探索對(duì)蛋白質(zhì)非結(jié)構(gòu)區(qū)域建模的新方法，徹底的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證變得越來(lái)越重要。

一、寫在文前

磁共振在探測(cè)構(gòu)象及其動(dòng)態(tài)特性方面具有獨(dú)特的能力，尤其通過(guò)自旋弛豫和交叉弛豫測(cè)量。然而，大多數(shù)用于解釋自旋弛豫數(shù)據(jù)的模型在局部移動(dòng)性方面做出了簡(jiǎn)化的近似，并使用了孤立自旋對(duì)模型。最近出現(xiàn)了更為復(fù)雜的利用MD模擬進(jìn)行NMR和EPR弛豫的方法，但它們?nèi)匀恢饕褂米孕龑?duì)近似；我們小組的工作也屬于這個(gè)類別。需要的是一個(gè)軟件框架，能夠?qū)D軌跡直接轉(zhuǎn)換為任意自旋系統(tǒng)的弛豫超算符。

鑒于此，本文報(bào)告了在Spinach庫(kù)中實(shí)現(xiàn)了這個(gè)功能。我們?cè)谑褂肙PC和TIP5P水的甘露糖（GLYCAM06力場(chǎng)）上測(cè)試了所提出的方法。甘露糖的構(gòu)象動(dòng)力學(xué)已經(jīng)有了較好的研究，尤其是通過(guò)使用孤立自旋對(duì)近似解釋的13C自旋弛豫測(cè)量。

在這里，我們將重點(diǎn)放在1H-1H核Overhauser效應(yīng)（NOE）上，這種效應(yīng)探測(cè)葡萄糖的H1環(huán)異構(gòu)體質(zhì)子（圖1）和連接葡萄糖和果糖殘基的糖苷鍵兩側(cè)的果糖H11，12質(zhì)子之間的接觸。我們證明，從1微秒長(zhǎng)的MD軌跡中提取的（交叉）弛豫率與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)非常吻合，考慮到NOE差異為9-25%，這會(huì)轉(zhuǎn)化為1.5-4.2%的距離誤差。這對(duì)于GLYCAM06力場(chǎng)以及OPC和TIP5P水模型來(lái)說(shuō)是一個(gè)好消息。核自旋（交叉）弛豫率很容易測(cè)量，我們建議將這樣的測(cè)試納入新型分子動(dòng)力學(xué)力場(chǎng)的標(biāo)準(zhǔn)基準(zhǔn)測(cè)試集中。相關(guān)工作以“Using molecular dynamics trajectories to predict nuclear spin relaxation behaviour in large spin systems”發(fā)表在《Journal of Magnetic Resonance》上。

二、圖文速遞

圖1. 甘露糖內(nèi)所示二面角的動(dòng)力學(xué)特性（1毫秒MD軌跡，GLYCAM06甘露糖，OPC水，300K）。v（H2-C2-C1-O20）以綠色顯示，u（C1-O20-C2-C1）以青色顯示，/（H1-C1-O20-C2）以紅色顯示。

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圖2. 原子之間的距離動(dòng)態(tài)（1毫秒MD軌跡，GLYCAM06甘露糖，OPC水，300K）：葡萄糖H1到果糖H11的距離（綠色），葡萄糖H1到果糖H12的距離（紫色），葡萄糖H1到葡萄糖H2的距離（紅色）。



圖3. 對(duì)比分析處理（使用純旋轉(zhuǎn)擴(kuò)散近似）和數(shù)值處理（使用MD軌跡積分，OPC水）中弛豫超算符的非零元素之間的差異，隨著內(nèi)部運(yùn)動(dòng)對(duì)自旋弛豫的貢獻(xiàn)增加。左側(cè)面板：相對(duì)剛性的葡萄糖環(huán)中的3個(gè)自旋子系統(tǒng)（H1，H2，H4），其中偶極耦合調(diào)制幾乎完全是旋轉(zhuǎn)性質(zhì)。（右側(cè)面板）包含6個(gè)自旋子系統(tǒng)（葡萄糖的H1，H2，H3，H5；果糖的H11，H12），其中存在與糖苷鍵和外環(huán)C1-C2果糖鍵相關(guān)的顯著內(nèi)部運(yùn)動(dòng)。兩個(gè)面板中的藍(lán)線對(duì)應(yīng)旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間為78皮秒，該值是通過(guò)擬合左側(cè)面板的數(shù)據(jù)獲得的。

圖4.來(lái)自TIP3P水（綠色方塊）、TIP5P水（紅色圓圈）和OPC水（藍(lán)色十字）的分子動(dòng)力學(xué)軌跡所得到的Redfield弛豫超算符的非零元素（X軸），與使用純旋轉(zhuǎn)擴(kuò)散近似和旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間為100皮秒獲得的相應(yīng)元素的解析弛豫超算符進(jìn)行對(duì)比（綠色方塊代表TIP3P，紅色圓圈代表TIP5P，藍(lán)色十字代表OPC）。

圖5. 在葡萄糖H1質(zhì)子自旋反轉(zhuǎn)后，實(shí)驗(yàn)（藍(lán)色）和模擬（OPC水為紅色，TIP5P水為紫色）的核Overhauser效應(yīng)（NOE）累積曲線的比較（曲線為雙指數(shù)擬合）。模擬使用以葡萄糖H1為中心的8個(gè)自旋系統(tǒng)進(jìn)行，包括（Glc H1-H5；Fruc H11，H12，H3）。信號(hào)積分是反轉(zhuǎn)共振強(qiáng)度的分?jǐn)?shù)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)在600 MHz和308 K下收集；選擇更高的溫度是為了補(bǔ)償D2O的增加粘度。沒有嘗試補(bǔ)償蔗糖濃度對(duì)粘度的影響-預(yù)計(jì)該影響在0.5%以下。在進(jìn)行核磁共振實(shí)驗(yàn)之前，樣品被除氣處理。

圖6. 使用自旋對(duì)（藍(lán)色）和完整自旋系統(tǒng)（紅色）方法對(duì)模擬的核Overhauser效應(yīng)（NOE）累積曲線進(jìn)行比較（在葡萄糖H1共振反轉(zhuǎn)時(shí)）。實(shí)線是雙指數(shù)擬合。左側(cè)面板：果糖H11 + H12質(zhì)子。右側(cè)面板：葡萄糖H2質(zhì)子。

三、小結(jié)

我們提出了一個(gè)新工具，用于將實(shí)驗(yàn)自旋弛豫數(shù)據(jù)與基于分子動(dòng)力學(xué)軌跡的模擬進(jìn)行比較。它通過(guò)對(duì)Redfield積分進(jìn)行數(shù)值評(píng)估直接計(jì)算自旋弛豫超算符。該工具已集成到Spinach軟件包中，并能夠模擬多種自旋弛豫實(shí)驗(yàn)，包括具有顯著強(qiáng)耦合和弛豫干涉效應(yīng)的自旋系統(tǒng)。這類計(jì)算直到最近才變得可行，其中有五個(gè)主要因素起到了貢獻(xiàn)： （a）具備足夠處理能力的圖形卡的易得性（NVidia Ampere架構(gòu)超過(guò)10TFLOPS的處理能力，約等于2002年全球最大超級(jí)計(jì)算機(jī)）； （b）在磁共振中開發(fā)和實(shí)施了用于弛豫超算符和稀疏矩陣指數(shù)的大規(guī)模方法； （c）Matlab的性能和語(yǔ)法靈活性不斷提高，其中的程序代碼通常比用人類語(yǔ)言和標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)符號(hào)描述更短且更易讀； （d）出現(xiàn)了線性復(fù)雜度縮放的液態(tài)自旋動(dòng)力學(xué)模擬方法，使得蛋白質(zhì)大小的系統(tǒng)不再無(wú)法達(dá)到； （e）提供了足夠長(zhǎng)的分子動(dòng)力學(xué)軌跡，以同時(shí)在方程中對(duì)上限和集平均值進(jìn)行收斂。

我們通過(guò)在蔗糖上模擬NOE實(shí)驗(yàn)對(duì)該工具進(jìn)行了測(cè)試，使用了GLYCAM06力場(chǎng)下的1毫秒分子動(dòng)力學(xué)軌跡和OPC、TIP5P和TIP3P水模型。與實(shí)驗(yàn)的一致性非常好，考慮到0-25%的NOE初始斜率的差異對(duì)應(yīng)剛性結(jié)構(gòu)中的距離誤差為0-4.2%。這對(duì)于GLYCAM06糖類參數(shù)化和OPC、TIP5P水模型來(lái)說(shuō)是非常好的，但TIP3P效果不佳。上述模擬的CPU時(shí)間需求不超過(guò)運(yùn)行分子動(dòng)力學(xué)軌跡所需的時(shí)間。一旦計(jì)算了弛豫超算符，通過(guò)計(jì)算多個(gè)混合時(shí)間下的NOE或模擬任何其他弛豫實(shí)驗(yàn)所消耗的CPU時(shí)間是微不足道的。在具有24個(gè)CPU核心的系統(tǒng)中，使用IK-0（3）基組和每2皮秒采樣一次的1皮秒軌跡，8自旋弛豫超算符計(jì)算大約需要30小時(shí)；如果使用GPU，這個(gè)時(shí)間將大大縮短。預(yù)計(jì)更大的自旋系統(tǒng)將變得簡(jiǎn)單：一旦自旋數(shù)超過(guò)受限態(tài)空間近似中的強(qiáng)相互作用團(tuán)簇的大小（通常在液態(tài)NMR模擬中少于五個(gè)自旋），計(jì)算復(fù)雜性與自旋系統(tǒng)的大小大約呈線性關(guān)系。





審核編輯：劉清