監測大腦神經信號和光遺傳神經調制對于解碼大腦神經信息和神經衰退性疾病的治療具有重要意義。傳?統腦機接口中的神經探針存在與生物組織的模量不匹配以及透明度和導電性之間的矛盾。因此，與生物組織化學和機械性能匹配，并且具有良好導電性和透光性的傳感電極是腦機接口領域的重要需求。然而，實現長期、穩定的腦神經信號監測和神經調制仍然極富挑戰。

?監測腦神經信號和神經調節可以分析和理解大腦功能，實現神經衰退性疾病（如阿爾茨海默病和帕金森病等）的診斷與治療。腦機接口可以通過捕捉神經元活動和外部刺激建立大腦與外部設備之間的直接通信。腦機接口的信號采集和神經調制功能需要借助神經電極來實現，而這些電極的性能在很大程度上取決于相應材料的固有特性，如彈性模量、電導率和透明度等。盡管科學家在腦機接口的研發的開發中已經取得了一些成就，但用于制造可植入電極的材料面臨著一些挑戰，例如化學和機械性能的不匹配以及導電性和透光性之間的矛盾。

由于固有的高電導率和電化學穩定性，傳統的可植入電極主要使用無機材料制造。然而，無機電極的彈性模量遠高于人體組織的彈性模量。當將剛性電極植入大腦以監測神經信號時，隨著時間的推移，該電極將被神經膠質細胞覆蓋，這將削弱大腦神經信號，阻止電子傳遞。

剛性材料和生物組織之間的機械性能不匹配將導致長期植入期間的微動，導致神經組織損傷和伴隨的異物反應。此外，金屬電極在光照下會產生光電偽影，這增加了光遺傳學實驗中的信號噪聲并可能導致錯誤結果。為解決傳統電極的問題，該?工作使用聚吡咯修飾的微凝膠作為交聯中心制備具有低模量、高拉伸性和高導電性的透明水凝膠電極，并驗證其在各種場景中作為可穿戴和可植入傳感器的傳感應用。



圖1 水凝膠的結構及其在可穿戴和可植入傳感器中的應用示意圖

首先，通過N-異丙基丙烯酰胺、N,N'-亞甲基雙丙烯酰胺和丙烯酸的共聚合成微凝膠。通過吡咯的原位聚合，在微凝膠表面形成聚吡咯。微凝膠的羧基可以與吡咯相互作用，促進吡咯單體在聚（N-異丙基丙烯酰胺）鏈周圍的分布，并形成互穿聚合物鏈結構。

使用過硫酸銨和四甲基乙二胺引發丙烯酰胺和甲基丙烯酸月桂酯在聚吡咯修飾的微凝膠的分散液中自由基聚合，合成導電水凝膠。由于聚吡咯具有高疏水性，與水凝膠網絡的相容性較差，這會導致聚吡咯顆粒的聚集并造成水凝膠機械性能的下降。在此，微凝膠被用作聚吡咯的載體，顯著提高了聚吡咯的穩定性，使水凝膠中可以容納更多聚吡咯而不損害水凝膠的機械性能。通過冷凍掃描電子顯微鏡表征水凝膠的形態，顯示了聚吡咯修飾的微凝膠在水凝膠基質中的均勻分布。



圖2 水凝膠的合成與結構表征

接著，將水凝膠電極植入麻醉大鼠的海馬CA1區。麻醉大鼠的局部場電位（LFP）通常以δ節律（0-2 Hz）為主。當大鼠的尾巴被夾住時，LFP以θ節律（2-7 Hz）為主。這說明水凝膠電極成功檢測到體感刺激誘發電位。當將水凝膠電極植入自由運動大鼠的海馬CA1區時，LFP信號在大鼠的清醒和睡眠狀態中顯示出明顯的差異，頻譜圖顯示睡眠狀態下θ振蕩的功率更大，這是哺乳動物在睡眠期間產生的大量神經元同步活動的結果。在長達8周的信號檢測過程中，水凝膠電極與鉑電極相比能夠獲得更穩定的LFP信號。

圖3 水凝膠電極在腦信號檢測中的應用

此外，使用水凝膠電極作為光傳到介質進行神經調制，電極的透光性是一項影響調制效果的重要性能。采用該工作中提出的策略制備的水凝膠電極的透光性遠高于聚吡咯簡單共混的水凝膠。特殊結構設計使其既具有高導電性又具有高透明度。用472 nm藍色激光照射鉑和水凝膠電極表征光電偽影。

鉑電極產生明顯的信號干擾，而水凝膠電極幾乎沒有觀察到光電偽影。將水凝膠電極分別植入神經元被腺相關病毒轉染的大鼠和未被轉染的野生大鼠。藍光脈沖激光可以在轉染的大鼠中產生清晰的LFP信號，并且信號的頻率與光脈沖的頻率相關。

然而，當藍光脈沖激光照射未被轉染的大鼠時，沒有獲得LFP信號。這些結果表明，水凝膠電極不會在大鼠大腦中產生光電偽影。因此，所制備的器件可以實現體內光遺傳神經調控和神經信號監測的協同功能。然后通過在8周內進行光遺傳神經調制并記錄LFP信號來研究設備的耐久性。LFP信號在測試期間內的衰減可忽略不計，這證明水凝膠電極在長期使用期間具有良好的光遺傳神經調制和信號檢測能力。

圖4 水凝膠電極在光遺傳學中的應用

將水凝膠電極植入經腺相關病毒轉染的大鼠右側初級運動皮層區域，以研究神經調制和行為變化。向初級運動皮層區域施加藍色脈沖激光。水凝膠電極檢測到清晰和規則的神經信號，這些信號的頻率與藍色脈沖激光的頻率相匹配，且每當施加藍光脈沖激光時，大鼠立即抬起左前爪，幾秒鐘后，整個身體開始向逆時針方向扭轉。當光刺激終止時，神經信號消失，大鼠立即停止扭轉行為，恢復到初始的平靜狀態。

圖5 水凝膠電極用于動物行為的光遺傳學調制

綜上所述，張強研究員團隊提出了一種通過超分子結構設計解決水凝膠神經電極透明度和電導率之間平衡的策略，使用制備的水凝膠電極能夠連續八周記錄穩定的腦信號。該水凝膠電極可實現腦神經信號的光遺傳調制，并且其產生的光電偽影可忽略不計。最后，水凝膠電極被成功應用于動物行為的光遺傳學調制和和腦神經信號的同步監測。這是首次建立初級運動皮層區域的大腦神經信號與受光刺激調制的相應肢體行為之間的相關性。

審核編輯：劉清