間質液（ISF）包裹著組織內的細胞，是細胞接收營養物質、分泌廢物和通過分子信號進行交流的介質。按體積計算，人體含有的間質液至少是血液的三倍。其中，真皮間質液，即皮膚內的間質液，在生物標志物組成方面通常被認為與血液大致相當；此外，由于存在于皮膚表面附近，利用間質液可以更容易地獲取生物標志物，而不會出現與抽血相關的疼痛或凝血現象，因而在生物標志物的檢測方面具有良好的應用前景。

據麥姆斯咨詢報道，近期，來自美國辛辛那提大學（University of Cincinnati）以及斯坦福大學（Stanford University）的研究人員于Nature Biomedical Engineering期刊發表了題為“Opportunities and challenges in the diagnostic utility of dermal interstitial fluid”的前瞻性綜述文章，探索了將真皮間質液作為一種極具診斷價值潛力的生物液體所面臨的機會和挑戰。

該文章首先對皮膚的結構與組成，以及分析物流入真皮間質液的過程進行了探討。其中，真皮層由兩個亞層組成（包括厚約15 μm且血管高度豐富的乳頭狀真皮層，其為表皮提供營養物質；以及厚約1~4 mm的凝膠狀網狀真皮），并且細胞含量低（主要由成纖維細胞和免疫細胞組成）；而細胞旁轉運和跨細胞轉運是分析物從血液流入真皮間質液的兩種主要途徑。

圖1 皮膚結構及分析物流入真皮間質液的過程

間質空間內的細胞外基質（ECM）成分（特別是膠原蛋白和糖胺聚糖（GAGs））可以與水結合，使間質液具有類似水凝膠的稠度。提取的間質液可以提供有價值的信息，但是，設計可以產生準確樣本含量的間質液采樣方法仍然具有挑戰性。當嘗試對大體積的間質液進行快速采樣時，在大多數情況下，網格狀細胞外基質充當了一個過濾器，阻礙了大溶質的提取（但不會阻礙小分子，如葡萄糖）。這使得在提取的間質液樣本中量化細胞因子、肽激素和免疫球蛋白等大型蛋白質生物標志物的實際濃度變得極其困難。

更概況地說，間質液中分析物的生理濃度相對于它們在血液中的濃度仍然很難表征。在該綜述文章中，作者對有效提取間質液所面臨的挑戰進行了討論，并調研了已有研究所描述的間質液提取方法，以及成功提取間質液所受到的體積和過濾限制。

圖2 間質液的提取方法

接下來，該文章對間質液在診斷方面的應用進行了探索。間質液最主要的診斷應用是在糖尿病管理過程中的血糖監測。真皮內的微傳感器可以連續測量間質液中葡萄糖水平的變化，具有精度高、時間分辨率高的優點，且監測可持續數周。

此外，基于間質液的連續血糖儀（即使不需要基于血液的校準）與基于血液的指尖采血血糖儀（典型的平均絕對相對差異小于10%）可以達到相似的準確度。由于間質液在葡萄糖監測方面的成功，越來越多的關注以及研發工作指向了對間質液在診斷分析中效用的探索（無論是非原位檢測還是通過可穿戴或可植入傳感器進行的原位檢測）。在該綜述文章中，作者重點介紹了兩個在未來具有應用前景的連續間質液傳感樣例。

圖3 真皮間質液采樣，用于連續血糖監測

圖4 兩種成功用于連續傳感的生物傳感器樣例

最后，該文章對真皮間質液的應用前景進行了展望。文章指出，獲取真皮間質液和持續快速監測其中生物標志物方法的進步可能有助于個性化醫療的實施。間質液有望作為血液替代品和生物液，為分析物的灌注、疾病狀態和無法通過血液采樣識別的局部細胞-細胞信號提供獨特而豐富的見解。

然而，實現間質液在診斷中的常規使用還有很長的路要走。一般來說，真皮層對流體流動的高電阻率限制了可輕松提取的具有生理代表性的間質液的最大采樣率和總體積。超過這種“速度限制”的間質液提取方法可能會被稀釋，并產生不能代表生理間質液的樣品。

因此，早期的成功應用主要涉及小分子（< 3 kDa）的傳感。蛋白質、RNA和其他大分子（> 30 kDa）也是潛在的傳感目標，但它們在間質液中的濃度幾乎肯定低于血液中的濃度，因此需要開發極其靈敏的生物傳感技術。此外，連續可穿戴傳感器必須在未稀釋的生物流體中工作；電化學生物傳感器可以做到這一點，但它們的短壽命（< 24小時）目前限制了它們作為連續生物傳感器的可行性。

然而，這些困難應該不會阻礙間質液生物傳感技術的研究和發展。事實上，機會是很多的，不斷的技術進步正在產生性能和功能都有所改進的生物傳感器，而能夠高靈敏度和連續監測間質液中生物標志物的技術可能有一天會徹底改變分子診斷和達到分子精度水平的生理狀態監測。

審核編輯：劉清