2022年合成生物學(xué)再次引爆話題。先是5月份中國(guó)發(fā)布《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》，提及合成生物學(xué)是加快生物經(jīng)濟(jì)創(chuàng)新發(fā)展的國(guó)家戰(zhàn)略科技力量之一；再到9月份美國(guó)啟動(dòng)“國(guó)家生物技術(shù)和生物制造計(jì)劃”，宣布將斥資超20億美元加速合成生物學(xué)在內(nèi)的生物技術(shù)創(chuàng)新。能夠看出，合成生物學(xué)領(lǐng)域已成為大國(guó)競(jìng)爭(zhēng)的另一角力場(chǎng)。

目前，該領(lǐng)域仍主要處于布局發(fā)展?fàn)顟B(tài)，產(chǎn)業(yè)生態(tài)尚未形成，這一形勢(shì)受到體制機(jī)制、制度環(huán)境、人才、資本、市場(chǎng)等方方面面的影響，當(dāng)然，還包括非常重要的技術(shù)問(wèn)題。從“可合成”到“可量產(chǎn)”，成果轉(zhuǎn)化需要跨越“達(dá)爾文之海”，而很多企業(yè)都折戟于此，就連鼎鼎大名的產(chǎn)業(yè)化先驅(qū)Amyris也曾在生物燃油的量產(chǎn)上面失過(guò)手。

不過(guò)也有企業(yè)能夠迅速突破這種技術(shù)瓶頸實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，國(guó)內(nèi)的態(tài)創(chuàng)生物就是其中之一。

稱態(tài)創(chuàng)生物為“黑馬”可能并不為過(guò)，該公司成立于2021年，創(chuàng)立10個(gè)月內(nèi)就完成了過(guò)億美元融資。作為一家全產(chǎn)業(yè)鏈公司，在創(chuàng)始人張志乾的帶領(lǐng)下，態(tài)創(chuàng)生物已率先實(shí)現(xiàn)了小分子肽、赤蘚糖醇等30余種合成生物產(chǎn)品的落地量產(chǎn)，且年產(chǎn)量超過(guò)萬(wàn)噸。

從實(shí)驗(yàn)室到產(chǎn)業(yè)化，從‘可合成’到‘可量產(chǎn)’，規(guī)模化的同時(shí)還要處理好工藝放大帶來(lái)的問(wèn)題，如菌群密度和產(chǎn)量的下降、分離純化以及染菌等難題。

“很多企業(yè)的處理手段集中在對(duì)生產(chǎn)條件的控制，而態(tài)創(chuàng)認(rèn)為，往往是源頭上的改造能夠起到非常關(guān)鍵的作用。”張志乾說(shuō)道。

張志乾是一名95后，博士就讀于中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，曾參加iGEM（國(guó)際基因工程機(jī)器大賽）獲得金獎(jiǎng)、最佳治療獎(jiǎng)等，還曾到耶魯大學(xué)訪學(xué)。

生物制造“量產(chǎn)”和“普適性”的雙向突破

面對(duì)成果轉(zhuǎn)化中的技術(shù)瓶頸，除了工藝層面的把控，態(tài)創(chuàng)生物還把著力點(diǎn)放在上游的元件調(diào)控上。公司應(yīng)用多種基因編輯工具、定向進(jìn)化及微流控平臺(tái)等技術(shù)沉淀出自有元件庫(kù)，搭建了獨(dú)有的TidetronAltra平臺(tái)型菌株庫(kù)。

“通過(guò)元件的搭配來(lái)強(qiáng)化宿主菌株，使其增殖能力增強(qiáng)，繁衍密度提高，從而獲得目標(biāo)產(chǎn)物的高產(chǎn)。”

他舉例道，“工藝放大后常規(guī)菌株的產(chǎn)率會(huì)下降為原來(lái)的1/5甚至是1/10，如果正常的基數(shù)是5或者10，那么態(tài)創(chuàng)生物則能夠做到20或者30。這樣的話，即使在放大過(guò)程中產(chǎn)率有所下降，仍然是一個(gè)非常可觀的數(shù)值。”

“態(tài)創(chuàng)生物之所以能夠做到這種水平，是源于長(zhǎng)期的積累和開發(fā)。”

“從早期研究開始，團(tuán)隊(duì)就以目標(biāo)為導(dǎo)向，更多地關(guān)注從‘可合成’到‘可量產(chǎn)’的工藝放大過(guò)程中，菌群如何變化，以及基因表達(dá)或沉默會(huì)造成怎樣的通路變化。對(duì)于不同的菌株和不同的目標(biāo)產(chǎn)物，條件往往也是不一樣的。”

“然后，態(tài)創(chuàng)生物對(duì)這些長(zhǎng)期積累的信息進(jìn)行‘模塊化’、‘經(jīng)驗(yàn)化’，轉(zhuǎn)而應(yīng)用于生產(chǎn)中。需要強(qiáng)調(diào)的是，這種策略并非僅適用于某一類宿主生物或某一種物質(zhì)的量產(chǎn)合成，而是具有通用性的。結(jié)果就是，工藝放大后的產(chǎn)率甚至要比單純可合成的過(guò)程中還要提高1~2倍，實(shí)現(xiàn)了生物制造‘量產(chǎn)’和‘普適性’的雙向突破。”

而態(tài)創(chuàng)生物能夠在短期內(nèi)快速實(shí)現(xiàn)這些突破，還必須要感謝背后的一個(gè)隱形功臣——微流控平臺(tái)。態(tài)創(chuàng)生物是行業(yè)內(nèi)率先開始布局微流控平臺(tái)體系的合成生物公司之一。

率先布局微流控技術(shù)平臺(tái)，開展開放式合作

根據(jù)資料，態(tài)創(chuàng)生物的微流控平臺(tái)體系是與來(lái)自英國(guó)劍橋大學(xué)、南京工業(yè)大學(xué)、中山大學(xué)等名校的科研團(tuán)隊(duì)合作研發(fā)的。該平臺(tái)體系主要由生物傳感器模塊、等離子誘變模塊、微液滴制備模塊、微液滴注射模塊、微液滴分選模塊、單克隆挑取模塊、菌株自動(dòng)培養(yǎng)模塊和菌株自動(dòng)分析模塊等八大模塊組成。

在整個(gè)研發(fā)鏈條中，該平臺(tái)主要應(yīng)用于菌株篩選環(huán)節(jié)，也是被稱為限速步驟的重要環(huán)節(jié)。

（來(lái)源：受訪者提供）

據(jù)張志乾介紹，研發(fā)過(guò)程中團(tuán)隊(duì)會(huì)使用多種主流基因編輯工具將目標(biāo)基因插入到底盤菌株中，并利用定向進(jìn)化引入隨機(jī)突變，構(gòu)建出盡可能多的工程菌樣本庫(kù)“Tsample”，細(xì)胞數(shù)量通常在101?-102?。接著從海量樣本庫(kù)中篩選出其中的有益突變即優(yōu)勢(shì)菌株。

借助態(tài)創(chuàng)生物的微流控平臺(tái)，篩選通量可達(dá)10?/天，比傳統(tǒng)篩選方式10?-10?/天提速3-4個(gè)數(shù)量級(jí)，使菌株篩選耗時(shí)從幾年縮短至幾個(gè)月。

張志乾還介紹了微流控平臺(tái)的兩個(gè)核心要素，分別是篩選通量和篩選標(biāo)準(zhǔn)。

先來(lái)說(shuō)為什么能夠達(dá)到10?/天的篩選通量。通過(guò)設(shè)計(jì)，該平臺(tái)可以實(shí)現(xiàn)在10至100微米范圍內(nèi)的低維通道結(jié)構(gòu)中通過(guò)快速加工處理或控制微小流體來(lái)實(shí)現(xiàn)定向篩選過(guò)程，極大地提高了篩選效率。

再來(lái)說(shuō)一下篩選標(biāo)準(zhǔn)的重要性。微流控平臺(tái)本身是一種篩選工具，其篩選標(biāo)準(zhǔn)仍依賴于自主研發(fā)的生物傳感器體系，靈敏且高效的生物傳感器的性能將直接影響到篩選效果。“盡管大類上會(huì)有相似的地方，但每一種物質(zhì)所對(duì)應(yīng)的傳感器的方式都不太一樣。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的摸索，態(tài)創(chuàng)生物已經(jīng)建立起了一套生物傳感器的篩選模式和篩選標(biāo)簽。”

對(duì)于微流控平臺(tái)的繼續(xù)優(yōu)化，態(tài)創(chuàng)生物主要有兩個(gè)方向。方向一是微流控芯片的設(shè)計(jì)，精準(zhǔn)搭建不同標(biāo)準(zhǔn)對(duì)應(yīng)的芯片模式；方向二是通用的篩選的生物傳感器的設(shè)計(jì)，系統(tǒng)性的智能生物傳感系統(tǒng)，能夠幫助行業(yè)是去高效篩選物質(zhì)。

張志乾還表示，基于微流控平臺(tái)將進(jìn)行其他的延展和應(yīng)用。他重點(diǎn)提及利用微流控設(shè)備篩選不同的物質(zhì)所積累的數(shù)據(jù)，進(jìn)行深度機(jī)器學(xué)習(xí)，不斷提高模型的優(yōu)化能力，再反向去優(yōu)化生物合成的過(guò)程，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的可控生產(chǎn)。

“我們已經(jīng)達(dá)到10?/天的篩選效率，能夠積累的數(shù)據(jù)量是十分龐大的，毋庸置疑，這一成果非常值得期待。”

“我相信態(tài)創(chuàng)生物微流控平臺(tái)的應(yīng)用將為行業(yè)帶來(lái)積極的影響，目前公司已經(jīng)與一些高校進(jìn)行合作，未來(lái)還將開展更多開放式的合作。不過(guò)這是需要長(zhǎng)期布局來(lái)實(shí)現(xiàn)的。”張志乾表示。

產(chǎn)品布局調(diào)整，戰(zhàn)略重心轉(zhuǎn)移

隨著商業(yè)化落地案例以及資金量的積累，態(tài)創(chuàng)生物整體的選品邏輯發(fā)生了戰(zhàn)略性的調(diào)整，全面向“醫(yī)”、“食”、“美”、“安”進(jìn)行覆蓋。“公司的理念是萬(wàn)物生長(zhǎng)，希望基于合成生物這種綠色制造的方式，去生產(chǎn)人們生活中更有廣泛影響力的產(chǎn)品，例如大宗產(chǎn)品。”

“過(guò)去，從收入規(guī)模來(lái)看，化妝品原料占比達(dá)到一半以上，目前已調(diào)整至1/4左右。”

“公司在庫(kù)物質(zhì)大約有50種，涉及的領(lǐng)域除了最開始的美妝和食品飲料添加物質(zhì)，還拓展到了家具清潔、生物醫(yī)藥（包括一些檢測(cè)試劑的上游原料的制造）和農(nóng)業(yè)的添加物質(zhì)，并且已經(jīng)開始有了較大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)化的落地。”

可以看到，產(chǎn)品布局調(diào)整后，態(tài)創(chuàng)生物仍然能夠快速實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

對(duì)此，張志乾表示，其核心在于無(wú)論是農(nóng)業(yè)添加物質(zhì)還是醫(yī)療試劑檢測(cè)的原料，我們的產(chǎn)品在性質(zhì)、活性、保存以及成本方面都有非常大的優(yōu)勢(shì)。

除此之外，在既往的已經(jīng)比較成熟的領(lǐng)域里面，團(tuán)隊(duì)積累了商業(yè)化的能力和產(chǎn)品的客戶，對(duì)于新研發(fā)的產(chǎn)品的快速商業(yè)化有很大的推動(dòng)作用。

舉例來(lái)說(shuō)，最開始在美妝領(lǐng)域我們只生產(chǎn)少數(shù)幾種原料，隨著客戶對(duì)產(chǎn)品認(rèn)可度的提高，后續(xù)又推出膠原蛋白、角鯊烯等產(chǎn)品后，在前面已建立的合作基礎(chǔ)上，新產(chǎn)品很快就獲得了客戶的認(rèn)可。再之后，我們又將產(chǎn)品線延伸至非美妝領(lǐng)域，比如可降解塑料等大宗材料，也能夠快速獲得認(rèn)可。這種商業(yè)化的效應(yīng)是逐漸地推廣開的。

最后，張志乾還透露，公司正在籌劃和啟動(dòng)一些創(chuàng)新性的合作模式，未來(lái)3年內(nèi)，將會(huì)采取一些大的動(dòng)作。

審核編輯 ：李倩