利用載體增強腫瘤部位的藥物富集是提高抗腫瘤療效的重要手段。近日，中國科學院過程工程研究所生化工程國家重點實驗室與上海交通大學醫學院附屬同仁醫院合作，利用不同體外培養條件馴化腫瘤細胞，以此對外泌體的脂質組分進行重編程設計，篩選出具有更強歸巢能力的外泌體，并進一步協同裝載光敏藥物與化療藥物，在多種小鼠模型上均顯著抑制了腫瘤進展，為腫瘤個體化治療提出了新思路。3月16日，相關研究成果發表在Advanced Science上。

傳統抗腫瘤藥物載體通常基于人工合成的材料進行制備，并需要進一步的功能化修飾（如配體偶聯等）以增強腫瘤部位藥物富集，但載體材料的安全性及構建的復雜性制約著抗腫瘤藥物載體的應用轉化，傳統的研發思路亟需改變。外泌體是細胞分泌的小囊泡，直徑約為30-150nm，具有典型的脂質雙分子層結構，在細胞間的物質和信息傳遞中具有重要作用，近年來，作為天然藥物載體得到關注。腫瘤細胞外泌體具有一定的歸巢能力，在遞送抗腫瘤藥物時具有天然的優勢，如何進一步提高其靶向性和智能性，仍是該領域尚未解決的難題。

受到腫瘤組織特殊微環境的啟發，生化工程國家重點實驗室生物劑型與生物材料團隊研究員馬光輝、魏煒，與上海交通大學醫學院附屬同仁醫院主任醫師王玉剛合作，提出采用和腫瘤組織環境相似的外界條件（酸性、H2O2、乏氧等）馴化腫瘤細胞，發現酸性環境會促使腫瘤細胞分泌更多外泌體，且可以提高這些外泌體被同源腫瘤細胞攝取的性能。通過脂質組學和分子動力學模擬發現，馴化過程會增加外泌體細胞膜成分中甘油脂的比例，進而通過其自聚集重排特性增強與同源腫瘤細胞的相互作用，提高同源靶向能力。利用上述重編程后的外泌體聯合裝載光敏和化療藥物，通過近紅外激光照射活化外泌體中的光敏藥物，使其產生大量活性氧進而破壞外泌體的結構并釋放化療藥物，以此實現在腫瘤組織的響應釋放和聯合治療。

圖1 基于腫瘤細胞外泌體的重編程策略和個體化聯合治療的示意圖

腫瘤細胞可從微創和手術樣本中獲得，并可以在體外通過特定的培養條件進行擴增，因而可以獲得患者自體的外泌體，實現個體化精準抗腫瘤治療，具有更好的臨床應用前景。上述研究已在胃癌荷瘤小鼠模型和胃癌患者來源的異種移植瘤模型上確認了顯著的療效，但處于動物水平的臨床前研究，實際臨床療效仍有待進一步確認。

圖2 基于重編程的腫瘤外泌體劑型在胃癌患者來源的異種移植瘤模型上的療效評價：（a）模型的構建及治療策略；（b）小鼠腫瘤生長曲線及最終瘤重；（c）腫瘤組織免疫組化分析

自2006年，馬光輝、魏煒發現和創制了一系列抗腫瘤遞送新劑型，在動物模型上已用于乳腺癌、黑色素瘤、淋巴癌、胃癌等惡性腫瘤的治療，部分劑型已通過倫理批準進入臨床前和臨床研究。相關成果發表在Nat. Mater. （2018, 17, 187）、Nat. Biomed. Eng. （2020, s41551-020-00624-6）、Sci. Adv. （2020, 6, eaay7735）、Sci. Adv. （2019, 5, eaaw3192）、Nat. Commun. （2017, 8, 14537）、Nat. Commun. （2019, 10, 5165）、Adv. Mater. （2020, 32, 2002085）、Adv. Mater. （2020, 32, 2002940）等上。

鞏昌國、博士張瀟和主任醫師施敏為論文的共同第一作者，馬光輝、王玉剛和魏煒為論文的共同通訊作者。研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中科院戰略性先導科技專項和上海市衛生健康委員會重點學科項目的支持。

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