日前，一場名為 “對話‘地表最有錢的科學家’” 的直播引起了廣泛關注，這場直播邀請了美國三院院士、麻省理工學院 David H. Koch 學院教授 Robert Langer，浙江大學藥學院院長顧臻教授、斯坦福大學博士后趙傳真，學術界的 “老中青” 三代人暢聊藥物遞送中的領先技術。

Robert Langer 集教授、科學家、企業家、發明家等多重身份于一身，被譽為 “全球組織工程領域的第一人”。43 歲時，Robert Langer 成為有史以來最年輕的三院院士。在學術界，Robert Langer 已經發表 1200 多篇研究論文，被谷歌學術列為歷史上被引用次數最多的學者；在產業界，他還創辦了 40 余家公司，包括全球 mRNA 疫苗三巨頭之一的 Moderna等。

顧臻是藥物制劑及生物材料領域的國際知名學者，于去年受聘為浙江大學藥學院院長。他 2010 年于加州大學洛杉磯分校（UCLA）獲得工學博士學位，師從 Yi Tang 教授；同年博士后獲聘于麻省理工學院化工系 / Koch 癌癥綜合研究院、哈佛大學醫學院，師從 Robert Langer 教授。

這場對話由 iCANX Talks 組織，iCANX Talks 是北京大學信息科學技術學院張海霞教授發起的英文版全球在線科技直播（Global online Science Talks），每周邀請 2-4 位世界一流科學家進行在線科技講座。

在這場對話中，首先，Robert Langer 教授就其在藥物緩釋工具方面的研究進展進行了專題演講；隨后，Robert Langer 、顧臻、趙傳真進行了討論并回答相關問題。

以下為基于原意修改的演講實錄：

源于同事的一個“idea”

一切要從我的研究生涯談起。

當時，我的同事有一個很有意思的想法——通過阻止血管生成抑制腫瘤生長，這個想法在 1971 年刊登在了《紐約時報》上。我們當時預計這種方法有望為癌癥治療帶來了新的解決方案。

一般來說，腫瘤生長有 3 個階段，當腫瘤細胞長到到第三個階段，它們就會演變為上百萬個細胞的增長。

以下是第一張幻燈片，從幻燈片的左下角向右上角看，你可以看到腫瘤在血管中越長越多的整個過程。從左下角腫瘤剛剛形成，沿著右上角方向，腫瘤細胞越來越多，幾乎填滿我們的整個血管，繼而血管發生纖維化。

隨著血管的纖維化，患者的臟器組織會受到一定的影響，腫瘤器官也會隨著擴散轉移到人體的其他部位。基于這一演變，我的同事提出一種全新的癌癥治療方法——如果可以阻止這些血管的生成，可能就可以治療癌癥了。

我們的工作就是去證明這一概念是否可行以及如何阻止血管的生成。

首先，我們找了一切可以阻止血管生成的材料，這張幻燈片中展示了我們的所采取的方法，我們在實驗室中提取了小兔子的軟骨。我把軟骨的白色部分提取和純化出來，繼續實驗，每周要工作近 50 個小時，發表我們的論文。

第二個問題是，如何驗證正確性和合理性？

我們采用兔子做試驗，將腫瘤植入兔子的眼睛中。這樣隨著腫瘤的擴增，我們可以通過測量眼睛血管的寬度選擇合適的聚合物。我們的思路是利用聚合物遞送大分子藥物。

但是，當時用于藥物緩釋系統的聚合物基體只能用于遞送小分子化合物，對大分子藥物束手無策。

為了找到能夠遞送大分子藥物的材料，我們在實驗室花費了 2-3 年時間，不斷嘗試用不同的技術、材料、公式等進行試驗。即使嘗試了近 200 種方式，仍然沒有找到有效的材料。

當時，所有人都和我們說你們的方法行不通，但是我們還是堅持嘗試。最后，我們找到了可行的方案，下面我來給大家展示一下。

這篇論文最終于 1976 年發表在 Nature 上面。我們發現，我們可以把用某些特定的方式制備這些微球，或者制備各種尺寸的微球，并用來它們遞送任何東西。它不僅可以用來遞送 RNA 或者 DNA ，還可以用來遞送肽和蛋白質。我們證明了可以利用化學工程建模的方式長效釋放這些物質。

我至今仍然記得，那一年我 27 歲，第一次介紹這項工作是在密歇根州米德蘭市一場大型會議上，當時很多人都認為這項研究很荒謬。后來申請項目基金時，前九次申請都以失敗告終，他們覺得我對生物學一無所知，甚至對學院沒有任何意義。

不過，我們在 1976 在 Science 上發表了相關論文，闡釋了如何阻止血管生成。下圖看到的是將腫瘤植入兔子眼睛九周后，血管的生長情況。

后來又花了 28 年時間，投入了數十億的資金才最終做出了通過 FDA 審查的血管生成抑制劑。這些血管生成抑制劑被批準用于治療癌癥，而且不限于癌癥，比如說是糖尿病視網膜病變等。下面是部分被 FDA 批準的藥品名單。隨后，我們的抗血管生成藥物通過了審查并獲得了相應的專利。

多種藥物遞送方式

下一張幻燈片中展示的是目前市場上的各種遞送系統。不僅是我的公司，還有很多其他公司都在研發遞送系統，目前已經有很多藥物遞送系統應用于治療前列腺癌、心臟病、阿片類藥物成癮、精神分裂癥，還有很多其他疾病的過程中。

我們利用納米顆粒遞送藥品，這些納米顆粒不僅可以像抗癌藥物一樣釋放小分子，而且它們為全新的療法鋪平了道路，例如運送小核酸藥物 siRNA 甚至是大核酸藥物 mRNA 等。

我們于 2010 年聯合創辦了一家利用mRNA療法治療疾病的公司 Moderna ，它是全球 COVID-19 疫苗研發領域最領先的 mRNA 公司之一。Moderna 實際上有 14 種處于臨床試驗階段的 mRNA 療法，包括 COVID-19 疫苗在內所有mRNA疫苗必須使用納米顆粒。因為，mRNA 極不穩定，如果直接將 mRNA 導入體內，mRNA 很快會被降解掉。因此，需要用納米顆粒將 mRNA 包裹起來，保護它們不被降解，并將其遞送到細胞中，從而制造出疫苗或其他產品。

下面，我想講一種不同的遞送系統——一種植入性芯片，這是由我的學生 John Santini 開發的一種藥物輸送裝置，由微型芯片陣列組成的設備，能夠儲存數百治療劑量的藥物。我們共同創辦了美國微芯生物技術公司（Microchips Biotech），主要通過植入微型芯片向患者注射藥物。我們研制的微芯片里邊包含了“數百個針頭巨細的醫治計劃儲備庫”，這些醫治計劃在遇到電流后會被釋放出來。

我們對于微芯片藥物遞送系統的研究發表在了Nature上，下面是不同時間內不同藥物分子釋放的比率。

下一張幻燈片，大家可以看到這種芯片可以提供一種個性化癌癥治療方案。植入體內以后 24 小時以后，我們可以觀察到哪種藥可以殺傷腫瘤，同時反饋給我們應該選擇哪種治療方法，以及所服用藥品的療效如何等情況。最后，反饋給患者精準適合的抗癌藥物。相關成果發表在 Science Translational Medicine 上。

目前，這種微芯片已經在丹娜—法伯癌癥研究所、紀念斯隆-凱特琳癌癥中心以及 MD 安德森癌癥中心等進行臨床試驗。

下一張幻燈片，我想分享一些多孔氣霧劑在吸入治療的優勢。

下一張幻燈片展示了每次機體通過胃或胃腸道遞送物質的場景，胰島素或 RNA 和 DNA 等大分子無法通過胃粘膜。如何開發口服給藥的大分子藥物遞送系統？

大家可以看到我們的方法是——自定位方式（self-orienting）。

下一張幻燈片展示了我們的技巧，實際上我們的遞送方式靈感來源于“豹龜”。我可以演示給你們看，我拿著 ipad，然后把這個藥片扔下去，無論我怎么扔，它總是這樣著陸而不是以另一種方式著陸，之所以這樣著陸是因為重量分布，你可以這樣做一千次，得到的結果都一樣。

這個“豹龜”就像聽見了咒語一樣，總是以這種方式著陸，我們的藥片也會像豹龜這種方式進入胃壁，然后就可以釋放藥物了。

此外，我們不僅可以遞送藥物，還可以遞送細胞，我們正在進行類器官研究。把干細胞放在聚合物支架上，在生物反應器中生長，然后利用干細胞制造任何組織。

以下內容節選自 Robert Langer 、顧臻、趙傳真對相關問題的討論：

主持人：你認為未來幾年藥物遞送能克服血腦屏障嗎？

Robert Langer：我認為會的，而且人們已經在這么做了。

這方面的工作很有意思，我認為如果很小比例的藥物能夠安全通過，就存在治療一些疾病的可能。但這仍舊是個未解決的問題。

主持人：如何平衡出版論文和申請專利之間的關系？

Robert Langer：這是我們一直在做的事情。我們會把做的所有工作都出版，同時也會申請專利。申請專利有時候可以用到論文早期的草稿，這二者并沒有什么沖突。

主持人：創辦一家公司需要哪些要素？

顧臻：大概 10 年前，一篇關于擁有很多技術的公司如何成功起步的文章中提到，其中有 3 個因素至關重要：專利、論文和平臺技術，這三者是缺一不可的。

Robert Langer：我也認為這些很重要。除此之外，我覺得一個優秀的首席執行官才是關鍵。我們看一些成功的公司時會發現這一點，而不太成功的公司，情況則剛好相反。

趙傳真：很多人在科學教育上很成功，發表很多期刊論文、有很大的影響力，然而在生產產品時卻沒有成功。你認為一個公司成功的關鍵是什么？

Robert Langer：就像我前面提到的，擁有優秀的商業人才和首席執行官是非常非常重要的，公司的成功需要一個團隊而不僅僅是一個人的努力。這是醫學界，同時也是商業、金融界都需要面對的問題。

另外，是不是有人能夠陪你堅持也很重要，尤其在醫學界。你投入了很多時間、精力和資金，但很有可能最后是行不通的。

顧臻：我也有一個問題想問下 Robert，在藥物遞送領域，你認為最令人興奮的方向是什么？

Robert Langer：好的方向有很多，我們下一個要嘗試的是穿過血腦屏障。我認為基因治療、基因編輯這些都是很智能的系統，可以做的很多。
編輯：lyn