早在上個世紀，人們就已經發現了某些病毒對腫瘤的治療作用。

但在溶瘤病毒發現的早期，相關研究成果參差不齊，而且絕大多數病毒打到病人體內就被免疫系統識別和清除，能到達腫瘤部位的微乎其微；直到進入上個世紀九十年代，基因工程的技術突破才使得人們對于病毒基因組的改造和重組得以實現，通過基因改造，溶瘤病毒擁有了更高的選擇性和安全性。

目前，世界范圍內已經有 20 余種病毒被用于溶瘤病毒研究，我國有多家涉足溶瘤病毒的企業，約有 10 家企業自研或引進的產品正處于臨床階段。

（來源：合生基因）

合成生物學為溶瘤病毒的工程改造提供了更先進的理論和技術工具。合生基因目前正在探索利用合成生物學理念和技術，調控溶瘤腺病毒的抗腫瘤功能。

合生基因是一家成立于 2014 年的生物技術公司，主要基于合成生物學技術，自主設計并研究開發基因和細胞治療藥物。目前進展最快的一款產品是其溶瘤腺病毒產品 SynOV1.1，臨床前研究顯示，相比于已經上市的肝癌 I 線治療藥物和溶瘤病毒治療產品，SynOV1.1 具有顯著的治療效果和安全性提升，使其未來具有極強的臨床應用價值。

生輝針對合成生物學以及溶瘤病毒的現狀與未來，與合生基因創始人兼首席科學家謝震博士、首席執行官陳彬博士進行了交流。

“合成生物學發展關鍵在于底層技術突破”

21 世紀以來，業內對合成生物學和工程生物學的看法不斷刷新，同時，基于合成生物學的理念，合成生物思維在基因治療、制藥、抗體生產等板塊應用也在逐漸趨熱，2008-2010 更是進入商業化進展的高發期。10 年后，行業的發展逐漸從 “激進熱情” 向“基礎建設”層面進行過渡，行業逐漸趨于冷靜。

謝震是清華大學自動化系、北京信息科學與技術國家研究中心副教授，擔任清華大學合成與系統生物學中心執行委員會委員。自 2006 年起，謝震分別在哈佛大學和麻省理工學院從事合成生物學相關研究，于 2012 年回國，2014 年創辦合生基因。他認為，目前合成生物學在生物醫藥領域的應用已經逐漸進入到加速成熟階段，關注的焦點也在發生改變。

“第一個關注重點的變化趨勢在于，從此前的微生物改造用于制造大規模工業產品或高附加值化學品，逐漸擴散到下一代生物藥物、農業和食品應用技術研發；第二個變化趨勢在于，在早期的合成生物學研究逐漸產業化的過程中，業界逐漸意識到，仍有很多基礎理論和技術突破還有待解決。工程生物學的發展是離不開基礎建設的，所以近年來，業界逐漸投入更多力量去解決基礎技術層面的問題。”謝震表示。

在全球范圍內，美國仍是合成生物學研究和產業化的高地。在謝震看來，美國已經擁有 Ginkgo、Amyris、Moderna、Impossible Foods 等頭部公司、扎實的技術積累以及相對完整的產業鏈。

“在產業鏈的上游，合成生物技術的最重要的理念就是工程設計。在設計方面，美國企業大多在探索利用人工智能等計算輔助分析技術對細胞進行代謝網絡和調控功能的研究，挖掘人工生物元件和系統的設計規律和工程方法，這需要有很扎實的技術積累；在產業鏈的中游，需要自動處理系統（例如自動化的機器人或者機械手）來完成半自動或是全自動的高通量實驗，加速研發進程，這種能力的搭建對公司來說，同樣耗資巨大；最后，在產業鏈的下游，細胞和菌種的功能改造需要相配套的先進生物技術的合成與測試手段，例如微流控、基因芯片合成以及生物元件功能自動感知等技術，這些技術的整合和擴展相對而言都有門檻。

”

就國內而言，目前學術界和工業界在合成生物學領域的研究還處于早期階段。由于發展時間較短，雖然已經在個別研究上取得了突破，但整體而言仍然是全球范圍內的“第二梯隊”。

這一行業特征也可以從投資機構的投資行為中窺斑見豹。近年來，國內對于合成生物學行業的投資基本上針對早期或者中期階段的公司，成熟期階段的公司較少。謝震認為，這是由于目前只有極少數的公司能夠在突破技術和理論的瓶頸的同時、還能夠探索出成熟的商業化道路。目前，國內的合成生物學行業總體而言還處于儲備期。

但謝震同時指出，可喜的是，在研究領域里中國的投入力度非常大。不論是在基礎研究還是在產業應用基礎研究層面，目前國內都處于快速發展階段，在基礎理論和關鍵技術不斷完善的同時，產業層面也有一些更加成熟的公司逐漸涌現；此外，“十三 · 五規劃”的重點研發計劃政策的支持以及投資機構的助力，也為產業創新注入了新的動力。

利用合成生物學技術探索溶瘤病毒與細胞治療潛力

基于合成生物學這一底層技術，目前合生基因搭建了三大業務板塊，分別是生物醫藥開發、科研服務、基因治療和細胞治療產品標準化。

陳彬作為合生基因首席執行官，具有十多年跨國藥企工作經驗。曾任職德國拜耳公司亞太轉化科學及中國臨床科學負責人，美國強生公司全球臨床藥理科學總監，美國強生公司生物制劑部科學總監，美國安進公司藥代動力學及代謝部科學帶頭人。

合生基因在生物醫藥開發領域已經成功研發 SynOV 平臺，開設了多條抗腫瘤藥物產品管線；

在科研服務領域，合生基因針對基礎和臨床科研兩大應用場景，搭建合成生物學技術驅動型平臺，為客戶提供基因元件設計構建、病毒載體包裝及基因功能分析驗證三類核心服務和產品；

在基因治療和細胞治療產品標準化領域，合生基因參與創立北京荷塘生華醫療科技有限公司，荷塘生華面向全球提供工藝研究和早期臨床產品生產（CDMO）服務，以及提供創新產業孵化服務。

圖丨合生基因研發管線（來源：合生基因官網）

其中，生物醫藥開發是合生基因最受外界關注、也是最重要的一個業務板塊。合生基因推出的產品管線主要針對肝癌、胃癌、胰腺癌等中國及亞太地區高發的實體瘤種，已推出智能靶向原發性肝癌（HCC）的溶瘤腺病毒藥物——SynOV1.1。據陳彬介紹，“這款藥物基于合成生物學技術對腺病毒進行改造，大幅提高了肝癌靶向性、治療效果和安全性。”

在 SynOV1.1 的臨床開發策略方面，陳彬表示，從整個中晚期肝癌的治療范式來看，肝癌最終是一個需要多種途徑治療的癌種。因此，合生基因將會在臨床上探索 SynOV1.1 單藥和聯用的治療潛力，首先在肝癌病人當中進行單藥的探索，此后將開展聯合用藥的臨床試驗。

陳彬還透露，合生基因目前正在搭建細胞治療平臺——SynCAR。這一平臺聚焦于研發嵌合型 CAR 受體，通過合成生物學技術，提高 CAR-T 的腫瘤細胞識別能力，增強 CAR-T 的持久殺傷能力。

此外，合生基因目前還在探索進入基因治療領域的可能性。

基礎研究是溶瘤病毒 “質變” 關鍵

溶瘤病毒發展過程中遇到的最大質疑，來自于療效層面。

目前已經獲批的三款溶瘤病毒產品單藥療效褒貶不一，但在臨床試驗中，顯示出了和其他抗腫瘤治療手段（如化療、免疫療法等）進行聯合用藥的潛力。現階段約有 70% 的溶瘤病毒臨床試驗是聯合治療項目。例如安進公司的溶瘤病毒產品 Imlygic，雖然在上市后銷售額平平，但 Imlygic 與各種療法聯合用藥的臨床試驗目前達二十余個，且其中與免疫抑制劑 Keytruda（Pembrolizumab）、Ipilimumab 聯用時都有不錯的臨床表現。未來，聯合治療或將成為溶瘤病毒的主攻方向。

在謝震看來，溶瘤病毒單藥療效褒貶不一，主要是由溶瘤病毒的本質以及基礎研究的不足導致的。

“溶瘤病毒是外源性物質，會刺激體內的免疫反應，這是病毒本身的特點。如何提高溶瘤病毒對腫瘤的特異性的免疫反應的刺激能力，而不是去刺激整個機體對病毒的免疫，在這一點上，基礎研究還不足夠。”

目前在研的溶瘤病毒有不同的病毒種類，這些不同的病毒所帶來的免疫刺激的表現是不一樣的，因此，在機理層面仍然需要更多的研究來幫助我們判斷如何令溶瘤病毒激發更強的腫瘤免疫、同時降低機體對病毒的免疫過程，或者維持在中等強度的對病毒的免疫過程，從而提升治療的有效性。

同時，謝震表示，還需要進一步提升溶瘤病毒殺傷腫瘤細胞的精準程度。

“如果溶瘤病毒對正常細胞和腫瘤細胞都有較強的殺傷力，所釋放出的抗原就會既包括正常細胞的碎片又包括腫瘤的碎片，導致腫瘤抗原的相對濃度下降，因此針對腫瘤細胞的特異性免疫的刺激能力就會下降。因此，還需要通過不斷優化溶瘤病毒的設計，增強溶瘤病毒的針對腫瘤細胞的特異性，使得大量的腫瘤細胞被殺死的同時只有少量、甚至沒有正常細胞受到干擾。在這樣的情況下，釋放出的腫瘤抗原的占比提高，更有可能被遞呈性免疫細胞識別，從而刺激 T 細胞殺傷腫瘤。”

他介紹道，目前合生基因也在致力于提升溶瘤病毒的靶向性，經過工程學改造的 SynOV1.1 病毒被高度限定在腫瘤細胞中復制并殺傷腫瘤細胞，在正常細胞內無法完成復制；同時，還編碼表達免疫因子調節腫瘤微環境并激活系統性免疫反應，這是合生基因產品的一大特色。

圖丨合成生物學可以利用生物元件構建基因線路改造、編程活的生物體，調節基因表達和治療活動的劑量、時間和定位，為癌癥等無法治愈或難以治療的疾病提供新的干預手段。（來源：合生基因）

在合成生物學改造溶瘤病毒的具體應用方面，謝震以合生基因的溶瘤腺病毒產品 SynOV1.1 為例進行展開。“我們主要利用合成生物學的技術，針對腺病毒對于細胞內的信號的感知和響應進行調控。這樣的調控能夠感知細胞內的腫瘤特異性信號，提升病毒在進入腫瘤細胞后啟動基因表達（病毒復制和下游因子釋放）的靶向性和特異性。”

與此同時，合生基因還正在嘗試通過深度學習的方式來挖掘更多的針對腫瘤的人工基因元件。通過收集癌癥患者的癌組織和癌旁組織，利用生物信息學和基因組學分析腫瘤特異性啟動子、腫瘤組織微小核酸（microRNA）和正常組織微小核酸，并整理成腫瘤特異性基因文庫，利用該文庫設計合成基因路線，從而設計和構建溶瘤病毒。

當問及技術層面遇到的難題時，謝震表示，難題仍然在于合成生物學的底層技術，也就是如何完成元件的設計、功能的定量測定、元件之間的匹配和組裝，從而使產品擁有預期的生物功能。

“以溶瘤病毒為例，關鍵在于如何設置基因調控開關，讓病毒功能在特定的細胞環境下能夠相應地開啟；在基因治療領域，對于蛋白的濃度變化的調控是否能夠做到人工的介入，這同樣需要設計合理的基因調控開關。”這些并不是唯二需要解決的難點，例如如何調控基因表達濃度、如何增強外源基因導入后的表達的長期穩定性、溶瘤病毒的系統給藥等等問題，仍然有待進行更多基礎理論的研究，從而進一步厘清。

“研究人員和業界都要沉下心來，去突破底層的技術和理論，行業的應用端才會擁有更加牢固的基石。”

也只有在那時，合成生物學和溶瘤病毒才會真正迎來跨越式的發展。

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