這是一種激光顯微鏡技術，它能夠實現操控單個血管，并且不用活檢來診斷包括皮膚癌在內的疾病。

5 月 15 日，這項來自加拿大不列顛哥倫比亞大學與不列顛哥倫比亞癌癥研究中心曾海山教授團隊的研究發表在《科學進展》（Science Advances）上。

更深，更準

激光治療是利用激光的光熱效應對組織進行凝固、汽化或切割，從而達到治療目的。其中，激光的光熱效應主要取決于激光的波長和組織的特性。目前，激光療法已廣泛用于治療黃斑變性、糖尿病性視網膜病、葡萄酒色斑和癌癥等多種病癥，這些治療主要基于特定發色團和組織靶標來匹配光束波長和脈沖時間，可以將激光能量限制在靶組織內。但這種治療有兩個局限，其一是最佳的光束吸收波長低于組織的光學窗口，而常規單光子血管治療的波長是 542 納米到 577 納米，這在組織光學窗口之外，所以穿透性不好。其二是光束照射的目標血管是不加選擇的，這就會傷及“無辜”。與傳統激光療法相比，曾海山團隊研發的系統有更深的有效處理深度和更精確的靶選擇性。它采用近紅外飛秒激光束，其波長 830 納米在組織光學窗口之內，穿透性很強，能順利到達焦點。那里組織和血液對光的吸收都極強，更有利于治療。這種多光子激發顯微鏡裝置可對活組織進行深達約 1 毫米的成像。其治療深度取決于組織的散射特性，對于皮膚組織，最大深度約 400 微米；對于腦組織，最大深度大于 1 毫米。

圖|激光可以關閉單個血管。（來源：University of British Columbia）

新激光系統脈沖發射持續時間為 10 的負 15 次方秒級別，可以在聚焦處實現瞬時超高功率密度誘發的多光子吸收。這種光吸收僅限于聚焦處，不會影響焦點以外的區域。由于這種新技術具有空間選擇性，因此可以精確地關閉單個血管，而不會損害其他相鄰血管和周圍組織。治療和監測均以無創方式進行。它不僅能夠對活組織進行數字掃描，還能通過增強激光產生的熱量來處理組織。當看到可疑細胞結構時，就可以進行選擇性地治療處理，而不用切入皮膚?，F任國際皮膚病學會聯盟主席、加拿大英屬哥倫比亞大學皮膚科及皮膚科學系教授 Harvey Lui 說，這套系統可以在不影響任何周圍血管或組織的情況下改變血管通路，這對于診斷和掃描皮膚癌等疾病將具有革命性意義。他是該研究的第三作者。避免無謂傷害

那么，這套系統是如何實現精確操控單個血管的？其臨床應用還需要做哪些鋪墊？對此我們專訪了論文通訊作者曾海山教授。DeepTech ：你們是如何找到血管控制這個研究思路的？

曾海山：我們決定進入多光子顯微成像這一領域是被多光子吸收、多光子激發、多次諧波等物理現象發生時的高度空間局域特性所吸引。這些物理過程都只在聚焦光束的焦點上發生，這給光學斷層成像帶來了極大的方便和信噪比巨大的提高。我們第一個研發出了用于活體皮膚成像的快速視頻多光子顯微鏡系統，這一關鍵的技術進步使得多光子技術的臨床應用成為可能。

在研發過程中我們有了一個想法，那就是能否利用多光子吸收現象的高度空間局域特性來實現精準治療呢？我們先用離體皮膚組織進行了實驗，取得了初步成功。這次在《科學進展》雜志上發表的研究是我們進行的第一次活體治療實驗，結果非常令人鼓舞。我們成功地實現了對單個血管的關閉，而沒有影響到周圍組織或別的血管，甚至位于目標血管上方被光束照射過的血管也完好無損。我們還實現了對血管的部分關閉。我們通過活體反射共聚焦顯微鏡實時監測治療過程，證實了從毛細血管到小靜脈血管的單個血管的靶向閉合。

這種對血管進行治療與精確控制的能力是前所未有的。這一研究成果為精準治療提供了一種獨特的方法。這種方法也可以用來處理與治療除了血管之外的其他微結構，例如單個細胞與神經。

圖|基于多光子吸收的皮膚血管激光治療與傳統激光治療之比較。（A）治療前。 （B）在常規激光治療后，光束照射到的血管都變性（黑色血管）。（C）對于多光子吸收的皮膚血管激光治療，只有目標血管變性/閉合（粉紅箭頭所指），其他血管和周圍組織不受影響。 雖然激光脈沖通過，但目標血管上方的血管不會變性。 比較（B）與（C）可見，新系統還可以治療位置較深的血管，由于穿透深度有限，傳統激光治療到達位置較淺。（來源：Science Advances論文）

圖|空間選擇性血管閉合。（A）和（B）分別為在多光子吸收治療前和治療后交叉但位于不同深度的兩個血管之顯微圖像。（A）圖中垂直血管（白色箭頭）位于底層，另一個（紅色箭頭）位于頂層。（C）表示兩條血管的方向。（D）為底層血管閉合后的顯微圖像。 白色箭頭處表示血管閉合處。來源：Science Advances論文。

新激光系統操控的血管閉合動態過程，白色亮斑表示血管閉合處。（來源：Science Advances論文補充材料）

DeepTech ：能否介紹一下系統最核心的技術，也就是空間選擇性光熱解（SSP）的工作原理？它的空間選擇性是如何實現的？

曾海山：空間選擇性光熱解是基于上述多光子吸收現象的高度空間局域特性，也就是說多光子吸收只發生在激光束的焦點位置。這是因為多光子吸收的發生需要有多個光子同時、同地與同一分子相互作用，這只有在瞬間光強極高的光束焦點位置才能發生。這里極高的光強由兩個措施所產生：一是使用超快脈沖激光束，在時間維度上把許多光子壓縮到極短的瞬間，二是把光束高度聚焦到一個盡量小的空間。多光子吸收只在焦點發生，治療效果自然只在焦點位置，周圍組織完好無損。

DeepTech：癌癥治療中，能夠精確關閉血管意味著什么？

曾海山：癌癥一般伴隨血管增生，因為癌細胞增生需要新的血管提供營養。切斷血管可以切斷營養來源。當然我們也可以直接殺死癌細胞。我們的方法應更適合早期癌癥非侵入性治療，以完整保護組織正常功能。大的腫瘤需要更加具有摧毀性的療法，比如手術摘除，那時傷及“無辜”就無所謂了。唯一例外是，對于腦腫瘤手術或者眼睛腫瘤手術，為了保護視力和減少腦組織傷害，以及可能帶來的對身體的各種影響，精準治療是非常必要的。

DeepTech：論文提到，這套系統可能會對中風有重要價值，能具體談談嗎？

曾海山：我們是指對中風的基礎生物學機理研究具有重要價值。我們對血管精準控制的方法可以用來建立缺血性中風動物模型，用來研究中風的生物機理。

DeepTech：這套系統是你們獨立開發的嗎？對于該系統，你們下一步的規劃是什么？是否需要監管部門的審查？

曾海山：文章提到的多光子顯微鏡系統與共聚焦拉曼系統都是我們自己研發搭建出來的。現有商業化系統只適用于離體組織與樣品研究，不適用于活體病人的臨床測量與治療方面的應用。我們下一步的規劃是先將新系統進一步小型化，以利于臨床使用，同時逐步發展在各個器官的應用。

關于該系統的臨床研究與臨床實驗，由大學或醫院的倫理委員會批準就可以了。商業化系統的大規模臨床使用需要監管部門的審批，我們的目標是在3年到5年內實現這一技術的商業化。

曾海山，加拿大不列顛哥倫比亞癌癥研究中心杰出科學家，不列顛哥倫比亞大學皮膚科學、病理學和物理學教授。畢業于北京大學無線電電子學系， 1993 年獲加拿大不列顛哥倫比亞大學（UBC）博士學位。他主要研究方向是光與組織相互作用，及其在醫學診斷與治療方面的應用。他長期從事多學科交叉研究工作，在臨床光學檢測儀器研發方面具有豐富的研究經驗，特別是在研發早期癌癥診斷技術方面處于國際領先或先進地位。