在過(guò)去的三十年里，納米孔測(cè)序已經(jīng)成為最實(shí)惠、最有效的DNA測(cè)序方法。這種方法通過(guò)納米寬的通道將DNA鏈拉過(guò)膜，可以讀取比傳統(tǒng)技術(shù)更長(zhǎng)的DNA序列。納米孔測(cè)序使科學(xué)家能夠分析基因組的復(fù)雜部分，但盡管該技術(shù)在解析DNA方面非常出色，它不適用于其他可以作為疾病標(biāo)記的生物分子。

現(xiàn)在，倫敦帝國(guó)理工學(xué)院的研究人員已經(jīng)找到了繞過(guò)這一限制的方法。通過(guò)使用小塊DNA作為其他生物分子的條形碼，研究人員利用納米孔測(cè)序的力量在血液樣本中識(shí)別了數(shù)十種不同的疾病生物標(biāo)志物。在9月25日發(fā)表在《自然納米技術(shù)》雜志上的一篇論文中，該團(tuán)隊(duì)證明，該策略可以同時(shí)檢測(cè)人類血清中的40種生物標(biāo)志物，包括蛋白質(zhì)、稱為微小RNA的小RNA片段以及腦細(xì)胞傳播的化學(xué)物質(zhì)（神經(jīng)遞質(zhì)）。

Ivanov、化學(xué)教授Joshua Edel和他們?cè)诘蹏?guó)理工學(xué)院的團(tuán)隊(duì)與牛津納米孔技術(shù)公司的研究人員合作，該公司制造了世界上唯一的商業(yè)納米孔測(cè)序儀。該機(jī)器產(chǎn)生電場(chǎng)，將長(zhǎng)DNA鏈拉過(guò)小于3納米的孔。當(dāng)一條鏈穿過(guò)一個(gè)孔時(shí)，孔限制了樣品中離子的通過(guò)，導(dǎo)致可用于識(shí)別單個(gè)核苷酸的電場(chǎng)發(fā)生微小變化，這些DNA堿基通常被稱為字母A、C、G和T。

但I(xiàn)vanov說(shuō)，其他生物分子要么太小，無(wú)法被納米孔測(cè)序檢測(cè)到，要么太大，無(wú)法通過(guò)。他說(shuō)，即使它們能擠過(guò)毛孔，測(cè)序儀產(chǎn)生的信號(hào)也可能是非特異性的。例如，兩種蛋白質(zhì)可以具有相似的電子特征，但具有完全不同的生物功能。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，該團(tuán)隊(duì)制作了30個(gè)核苷酸長(zhǎng)的小DNA片段，這些片段就像不同生物標(biāo)志物的獨(dú)特條形碼。他們將每個(gè)條形碼連接到與特定疾病生物標(biāo)志物結(jié)合的特殊“探針”分子上，無(wú)論是蛋白質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)還是其他什么。在將這些DNA條形碼探針添加到血液樣本中后，研究人員將其通過(guò)納米孔測(cè)序儀。

這時(shí)機(jī)器學(xué)習(xí)算法開(kāi)始發(fā)揮作用。該團(tuán)隊(duì)訓(xùn)練算法，從同時(shí)讀取不同生物標(biāo)志物的多個(gè)條形碼時(shí)產(chǎn)生的混亂信號(hào)中識(shí)別每個(gè)唯一條形碼的核酸序列。

Ivanov說(shuō)：“我們用這些探針在樣本中找出感興趣的分子。我們知道哪個(gè)條形碼對(duì)應(yīng)于哪個(gè)探針。這使我們能夠檢測(cè)溶液中是否存在分子。在某種程度上，我們正在對(duì)溶液中的內(nèi)容進(jìn)行指紋識(shí)別。”

“It was the synergy of bringing it all together that makes this work important. This includes the precision with which you sequence, the ability to control the transport of the analyte, and also elements of machine learning to be able to reconstruct the signal.”

—ALEKSANDAR IVANOV, PROFESSOR OF CHEMISTRY, IMPERIAL COLLEGE LONDON

Edel說(shuō)，將DNA條形碼和納米孔測(cè)序相結(jié)合，通過(guò)將選擇性和敏感性配對(duì)，可以更有效地篩查疾病，從而形成一種強(qiáng)大的技術(shù)。“在個(gè)性化醫(yī)學(xué)的背景下進(jìn)行更有效的診斷和篩查，有兩個(gè)方面在起作用。一種是通過(guò)檢測(cè)一系列生物標(biāo)志物來(lái)獲得更好的患者快照。對(duì)于某些疾病，生物標(biāo)志物——尤其是在早期階段——其濃度非常低。因此，能夠在低濃度下單獨(dú)檢測(cè)是絕對(duì)關(guān)鍵的。”

在論文中研究人員表明，他們的技術(shù)可以在人類血液樣本中檢測(cè)到40種不同的生物標(biāo)志物。但Edel說(shuō)，他們現(xiàn)在正致力于將檢測(cè)上限提高到100。“就上限而言，它可能接近1000，”他說(shuō)，“這才是大局，才是長(zhǎng)遠(yuǎn)眼光。”