冷凍干燥（凍干）已經(jīng)成為處理需要在高于冰點(diǎn)的溫度下長(zhǎng)期儲(chǔ)存的敏感產(chǎn)品的一種公認(rèn)方法。

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虹科分享 | 凍干理論及工藝盡在掌握（一）

在上一篇文章中我們對(duì)凍干工藝已經(jīng)有了初步的認(rèn)識(shí)，并了解到其設(shè)備設(shè)計(jì)的三個(gè)組成部分以及凍干工藝步驟的前兩個(gè)操作，現(xiàn)在讓我們繼續(xù)一起完成整個(gè)凍干工藝，并向?qū)嶒?yàn)室（試驗(yàn)計(jì)劃）擴(kuò)大到制造方面提出挑戰(zhàn)。

凍干工藝步驟

無(wú)論出于何種原因使用凍干工藝，都需要注意和了解四個(gè)基本步驟

? 預(yù)處理

? 冷凍

? 初級(jí)干燥（冰升華）

? 二級(jí)干燥（水分解吸）

03 初級(jí)干燥

初級(jí)干燥階段是冰在超低壓力下升華（直接變成蒸汽），通常低至0.01 hPa（mbar）或更低，這取決于樣品的預(yù)凍溫度。升華的驅(qū)動(dòng)力是與產(chǎn)品冰面和冷凝器冰面之間的相應(yīng)溫度差有關(guān)的壓力差。較大的溫差意味著較大的壓力差，這使得過(guò)程更快。真空通過(guò)去除空氣分子使樣品蒸汽分子更容易從樣品中移動(dòng)，通過(guò)真空室并進(jìn)入冷凝器，從而加速了這一過(guò)程。通常情況下，在初級(jí)干燥過(guò)程中，擱板上的溫度從-40到+20°C逐漸升高，這個(gè)過(guò)程的時(shí)間可以從幾小時(shí)到幾天不等。擱板溫度通過(guò)傳導(dǎo)熱量（與擱板接觸）以及從擱板上方輻射熱量，間接影響樣品的冰溫。由于室中存在的空氣分子水平較低，對(duì)流產(chǎn)生的加熱量非常有限。樣品溫度由插入西林瓶中的微小傳感器監(jiān)測(cè)，然后相應(yīng)地跟蹤擱板的溫度變化。

為了使凍干機(jī)有效，冷凝器的溫度必須低于產(chǎn)品的溫度。這種溫度差異會(huì)產(chǎn)生壓力差，使水蒸氣向冷凝器凈遷移。

在初級(jí)干燥階段，必須盡可能地加熱產(chǎn)品（不超過(guò)共晶點(diǎn)），以增加產(chǎn)品和冷凝器之間的壓力差。這也增加了凍干冰界面（冷凝器）和產(chǎn)品冰屏障之間的溫度差。然而，重要的是要記住，輸入限制往往是由產(chǎn)品本身的熱特性造成的。如果一個(gè)產(chǎn)品的共晶溫度為-10°C，則可將產(chǎn)品溫度降至約-15°C。如果冷凝器的溫度為-50℃，這將導(dǎo)致比產(chǎn)品溫度保持在-30℃甚至-40℃時(shí)更大的壓力差（工藝速度）。由于極低溫度下壓力差很小，降低冷凝器溫度對(duì)工藝速度的影響有限。

使用西林瓶室系統(tǒng)時(shí)，操作者可以通過(guò)溫度和壓力控制來(lái)控制輸入產(chǎn)品的能量。這些控制使操作員能夠優(yōu)化冷凍干燥周期。通常情況下，在冷凍干燥周期中，產(chǎn)品溫度會(huì)落后于擱板溫度，從而增加周期時(shí)間。為了克服這個(gè)問(wèn)題，可以增加壓力，以提高可用于從熱源（擱板）向產(chǎn)品進(jìn)行熱傳遞的分子數(shù)量。此外，使用平底的西林瓶可以提供最佳接觸，從而減少擱板和產(chǎn)品之間的熱傳遞屏障。

顯示擱板和產(chǎn)品之間典型溫度關(guān)系的示意圖

無(wú)論采用哪種冷凍干燥方法，必須記住，初級(jí)干燥是對(duì)產(chǎn)品的能量輸入和產(chǎn)品與冷凝器之間因溫度差而產(chǎn)生的壓力差之間的一種微妙平衡。

此外，初級(jí)干燥通常是工藝中耗時(shí)最長(zhǎng)的部分，因此需要進(jìn)行優(yōu)化。這通常是通過(guò)調(diào)整溫度和壓力來(lái)實(shí)現(xiàn)的，以使產(chǎn)品盡可能接近其坍塌條件，但又不越界。

04 二級(jí)干燥

當(dāng)產(chǎn)品達(dá)到其共晶點(diǎn)以上的溫度時(shí)，通常會(huì)開(kāi)始二級(jí)干燥。在這一步驟中，真空泵創(chuàng)造了去除溶劑所需的低壓條件，這通常會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品看起來(lái)很干燥。在該解吸步驟中被去除的溶劑被稱為 "結(jié)合"。產(chǎn)品中的結(jié)合物或殘余水量取決于產(chǎn)品在二級(jí)干燥階段的停留的時(shí)間。

通過(guò)將擱板溫度提高到其允許的最大值來(lái)控制和優(yōu)化去除。然而，這通常不會(huì)提高到 +42°C以上，因?yàn)樯飿悠泛械牡鞍踪|(zhì)會(huì)因此變性。由于不存在或存在很少的蒸汽分子，此時(shí)真空度非常高（低壓）。冷凍干燥周期的這一部分通常占整個(gè)周期的一半以下，但對(duì)于樣品的最終含水量至關(guān)重要。對(duì)于裝在西林瓶中的藥物樣品，所需的水分含量通常接近或低于1-3%，以確保最大的保質(zhì)期。這只能通過(guò)使用配備有塞子裝置的冷凍干燥室來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如使用真空下關(guān)閉的橡膠塞子密封西林瓶，或者通過(guò)用惰性氣體（如氮?dú)猓┢胶飧稍锸业恼婵斩取?/span>

典型的冷凍干燥曲線示例

通常情況下，細(xì)胞培養(yǎng)物、藥物和診斷試劑盒都會(huì)受到這種低水平殘留水分的影響。諸如卡爾-費(fèi)舍爾滴定試驗(yàn)或在處理前和處理后稱量樣品的方法可用于檢查殘余水分含量。從重構(gòu)的角度來(lái)看，追求比要求更低的殘留水分水平是不可取的，因?yàn)闀r(shí)間將變得越來(lái)越長(zhǎng)，越來(lái)越困難。

一旦確定產(chǎn)品處于其周期結(jié)束時(shí)，必須將其從凍干機(jī)中取出。如果使用散裝室，在卸下托盤(pán)之前，通過(guò)向腔室“排放”空氣或氮?dú)馐瓜到y(tǒng)達(dá)到大氣條件。以這種方式處理的產(chǎn)品將吸收它所接觸到的水蒸氣。因此，應(yīng)盡快處理或儲(chǔ)存該產(chǎn)品。

在干燥西林瓶時(shí)，它們通常是在真空（或用氮?dú)饧訅旱酱髿鈼l件下）下關(guān)閉，這意味著它們不需要快速處理，只需要適當(dāng)?shù)膬?chǔ)存。

擴(kuò)大規(guī)模

凍干工藝在從實(shí)驗(yàn)室（試驗(yàn)計(jì)劃）擴(kuò)大到制造方面提出了挑戰(zhàn)。試驗(yàn)計(jì)劃單元和生產(chǎn)凍干裝置之間的完全可擴(kuò)展性允許開(kāi)發(fā)或優(yōu)化凍干周期參數(shù)，這可以顯著節(jié)省成本。

試驗(yàn)計(jì)劃和生產(chǎn)裝置的性能必須在擱板和冷凝器的最低溫度、擱板和冷凝器的冷卻時(shí)間、極限真空、真空泵抽空能力和擱板溫度均勻性方面非常相似。確定冷凝器表面積與擱板表面積的比例，以及擱板表面積與腔室和冷凝器之間的閘門(mén)開(kāi)口尺寸的比例是很重要的。這兩種類型應(yīng)該非常相似，盡管干燥能力不同，但能確保門(mén)閥在初級(jí)干燥期間能夠處理冰蒸氣。

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