溶解微針（dMNs）是一種很有前途的多功能藥物輸送系統，可用于多種藥物的透皮輸送，使其可用于廣泛的生物醫學和制藥應用。近年來對dMNs的研究急劇增加。dMNs的成功制備需要明確定義的預設設計，同時需要考慮使用目標和將使用的有效載荷。配方的各個方面（如貼片設計、針頭幾何形狀、聚合物成分、形成方法和有效載荷）對dMNs的機械性能都有直接影響，且會進一步影響它們的管理和療效。

因此，需要了解每個因素如何影響最終配方以及如何優化每個dMNs。為此，來自荷蘭格羅寧根大學（University of Groningen）的Hélder A. Santos團隊討論了每個步驟可能遇到的不同挫折和克服這些挫折的可能策略，以改進它們的管理，并增強各種分子的負載及其控制釋放。

物理化學/力學特性

dMNs一般由水溶性聚合物制備，具有較低的機械性能，可能會阻止對皮膚的可靠滲透。另一方面，dMNs在組織中的軟化和溶解可以防止應用時施加的機械力造成組織損傷。此外，皮膚固有的彈性是完全植入dMNs的一個制約因素，這可能需要特定的dMNs設計來克服。

因此，應從不同方面考慮，開發經過優化的，具有足夠機械強度的dMNs，使其能夠在不發生機械故障的情況下穿透角質層（SC）。例如，dMNs的幾何形狀、高度、直徑和縱橫比、尖端直徑和角度以及制造材料都會影響dMNs貼片的穿透效率（圖1）。



圖1 微針的形狀及其特性

載藥量

載藥量是制造用于藥物輸送應用的dMNs的主要挑戰之一，因為它受到多種因素的影響。此外，由于dMNs主要由一種單一材料制成，基于藥物-基質相互作用的不同藥物的共包封也受到限制。藥物加載過程的另一個主要限制來自 dMNs在其制備和操作過程中所處的條件，主要是在制造過程中使用不同的溶劑、溫度和壓力，會導致有效載荷的降解。

因此，在開發過程中，至關重要的是要考慮有效載荷的物理化學特性和用于生產dMNs的材料、生產方法以及分子的效力和穩定性，因為它們都會影響并可能限制負載。在此部分，作者討論了不同類型有效載荷固有的局限性，并概述了克服這些障礙的主要策略。

藥物釋放策略

通常，dMNs由水溶性聚合物配制而成，例如HA、PVP、明膠、淀粉或糖。因此，由于dMNs中的聚合物結構在幾秒到幾分鐘內完全溶解，它們通常呈現突釋曲線。當需要快速起效時（例如，治療偏頭痛或緩解疼痛時），這種推注給藥方式很有用。

然而，在某些情況下，如疫苗接種或胰島素給藥時，需要持續的有效載荷釋放曲線以減少副作用以及給藥頻率，并獲得更好的治療效果。在文章中，作者分析了為延長有效載荷從溶解的dMNs中釋放而提出的常規策略，以及最先進的刺激響應材料的使用。隨后，作者分別重點介紹了控制釋放速率（圖2）和刺激反應釋放類型（圖3），并給出了詳細示范。



圖2 延長dMNs有效載荷釋放的四種主要策略的示意圖：（A）從溶解速率較慢的親水性聚合物中配制dMNs；（B）在dMNs中添加微米/納米粒子；（C）用不溶于水的聚合物配制dMNs；（D）通過親水性聚合物的交聯來配制dMNs



圖3 dMNs的刺激響應釋放：（A）pH響應釋放；（B）光敏釋放；（C）溫度或機械響應釋放；（D）葡萄糖反應性或主動釋放

挑戰、臨床轉化和未來展望

由于應用范圍廣泛，結合其無痛和環境兼容性的特性，dMNs受到了極大的關注。然而，dMNs的配方還需要在材料和貼片特性方面進行仔細優化，以實現有效載荷的目標負載、穩定性、釋放率和治療應用。有效載荷的治療作用模式需要定制的釋放速率，釋放速率可以通過選擇用于制造dMNs的材料或通過訴諸刺激響應特征來控制。

對dMNs的研究預計將集中在3D打印貼片的開發上，并有可能通過嘗試創新的幾何形狀以實現皮膚互鎖和在dMNs的精確區域加載有效載荷。材料的進一步發展有望帶來更多的選擇，用于裝載敏感有效載荷和控制釋放速率。

dMNs目前已成功配制并用于疫苗、激素、胰島素、納米/微粒等的輸送，其中一些貼片已在臨床試驗中進行評估。dMNs被認為是環境友好的配方，因為它們是可溶解和可生物降解的；監管機構可能需要dMNs易于處置的證據，以及確認同一人或不同個人不可能重復使用同一貼片的數據。

此外，對潛在用戶（包括患者和醫生）的調查表明，需要在包裝中提供詳細說明，以便輕松可靠地進行自我應用，以及需要一個指標來直觀地告知給藥是否成功；最后，需要在臨床前和臨床研究中仔細評估重復施用dMNs的安全性、對免疫系統的可能影響以及聚合物在皮膚中沉積產生的影響。






審核編輯：劉清